新型α-龍腦烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物的合成及其抑菌活性

殷憲龍, 段文貴, 林桂汕, 陳乃源, 馬　媛, 陳智聰

(廣西大學 化學化工學院，廣西 南寧　530004)

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·研究論文·

新型α-龍腦烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物的合成及其抑菌活性

殷憲龍, 段文貴*, 林桂汕, 陳乃源, 馬媛, 陳智聰

(廣西大學 化學化工學院，廣西 南寧530004)

以α-蒎烯為原料，經環氧化和催化異構反應得α-龍腦烯醛(3)； 3與氨基硫脲反應制得α-龍腦烯醛基縮氨基硫脲，再環合生成α-龍腦烯醛基噻二唑，最后將其與亞磷酸三苯酯和一系列醛通過類Mannich反應合成了11個新型α-龍腦烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物(6a～6k),其結構經1H NMR,13C NMR, IR和ESI-MS表征。抑菌活性測試結果表明：在用藥量為50 μg·mL-1時，6b對蘋果輪紋病菌的抑制率為60.5%。

α-蒎烯；α-龍腦烯醛； 噻二唑-膦酸酯； 合成； 抑菌活性

松節油是我國的一種再生性天然優勢資源，主要成分為α-蒎烯(1)。1具有碳碳雙鍵和四元環兩個反應官能團，對其進行化學改性，可合成驅避劑、香料、拒食劑、殺蟲增效劑等多種功能性深加工產品[1-4]。α-龍腦烯醛(3)就是其改性產品之一。3是具有清涼、松木香氣的無色透明或淺黃色液體，天然存在于法國白蘭地、杜松子漿果和藍桉中，其活性官能團為醛基和碳碳雙鍵，能與醛、酮、格式試劑等反應，得到一系列可用作香料和保幼激素的α-龍腦烯醛衍生物[5-8]。

Scheme 1

1,3,4-噻二唑是含有兩個氮原子和一個硫原子的芳香性五元雜環，具有多種生物活性，廣泛應用于農藥和醫藥領域。例如在農藥方面，該類化合物具有抗菌[9]、除草[10]、殺蟲[11]、植物生長調節[12]等廣泛的生物活性；在醫藥方面，該類化合物可用來治療青光眼、結核、癲癇、炎癥、癌癥等疾病[13-15]。膦酸酯類化合物具有抗菌[16-17]、抗病毒[18]、抗腫瘤[19]等廣泛的生物活性，因此在農藥、醫藥領域備受矚目。

本文結合近年來課題組對松香松節油基生物活性化合物的研究成果[20-25]，以α-蒎烯為原料，經環氧化和催化異構反應得α-龍腦烯醛(3)； 3與氨基硫脲反應制得到α-龍腦烯醛基縮氨基硫脲，再環合生成α-龍腦烯醛基噻二唑，最后將其與亞磷酸三苯酯和一系列醛通過類Mannich反應合成了11個新型α-龍腦烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物(6a～6k， Scheme 1)，其結構經1H NMR,13C NMR, IR和ESI-MS表征。并采用離體法測試了其抑菌活性。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

MP420型全自動熔點儀(溫度未校正); Bruker Avance Ⅲ HD 600 MHz型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標)；Nicolet iS50 FT-IR型紅外光譜儀(KBr 壓片)；TSQ Quantum Access MAX型液相色譜-質譜聯用儀；Agilent 6890型氣相色譜儀。

2,3-環氧蒎烷(2)(含量90%)[26]， 3(含量95%)[27～28]，α-龍腦烯醛基縮氨基硫脲(4)[29]和α-龍腦烯醛基噻二唑(5)[29]按文獻方法合成； 1(含量98%)，廣西梧州松脂股份有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 6a～6k的合成(以6a為例)

在反應瓶中加入脂肪醛或芳香醛3.0 mmol、亞磷酸三苯酯3.0 mmol和冰乙酸2.25 mL，攪拌下于65 ℃分批加入5 0.74 g(3.30 mmol， 15 min投一次，每次投入約0.15 g),加畢，反應40 min。冷卻至室溫，加入大量CH2Cl2，用去離子水洗滌至中性，用無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶3]純化得白色固體6a。

用類似方法合成白色固體或無色透明液體6b～6k。

1.3抑菌活性測試

采用離體法測試6a～6k的抑菌活性。將供試藥劑用丙酮溶解，然后用200 μg·mL-1sorporl-144乳化劑稀釋成500 μg·mL-1藥液。取藥液1 mL，注入培養皿內，后加 PSA培養基9 mL，制成終濃度為50 μg·mL-1的含藥平板。將培養好的供試菌用打孔器打取直徑5 mm菌餅，置于含藥平板內，每皿三塊呈等邊三角形擺放。不加藥劑做空白對照。分別于24±1 ℃培養箱內培養48 h，計量各處理菌絲擴展直徑，并與對照相比較，計算相對抑制百分率。活性分級指標：A級：≥90%, B級：70～90%, C級：50～70%, D級：≤50%。

2　結果與討論

2.1表征

6a～6k的IR， MS和實驗數據見表1。NMR數據見表2。

由6a～6k的IR數據可見，3 253～3 172 cm-1處的N—H伸縮振動吸收峰變為單峰，同時出現了2 953 cm-1， 2 864 cm-1附近的峰(飽和C—H)， 1 591 cm-1， 1 512 cm-1， 1 488 cm-1附近的峰(Ar—C=C)， 1 258 cm-1附近的峰(P=O)， 1 186 cm-1附近的峰(C—S)， 1 075 cm-1， 1 025 cm-1附近的峰(P—O—C)， 944 cm-1附近的峰(C—P)。IR, NMR和質譜數據與目標化合物6的結構相符合。

2.2抑菌活性

在用藥量為50 μg·mL-1時， 6a～6k對5種菌的抑制活性見表3。從表3可見，6對黃瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、蘋果輪紋病菌、番茄早疫病菌和小麥赤霉病菌均具有一定的抑制作用，其中6b對蘋果輪紋病菌的抑制率為60.5%。

表1　6a～6k的實驗結果，IR和MS數據

表2　6的NMR數據

續表2

表3　6a6k的抑菌活性

Table 3　Antifungal activities of 6a6k

表3　6a6k的抑菌活性

Comp抑制率/%(c=50μg·mL-1)黃瓜枯萎病菌番茄早疫病菌蘋果輪紋病菌花生褐斑病菌小麥赤霉病菌6a25.0031.327.639.26b15.036.960.539.425.46c20.017.734.621.831.56d15.0036.218.820.86e17.5024.818.814.66f12.5034.621.811.56g18.715.928.233.818.66h18.727.626.433.815.76i27.427.623.533.838.66j18.715.921.829.035.76k18.715.928.224.312.9

以α-蒎烯為原料，經過α-龍腦烯醛中間體，設計并合成11個未見報道的α-龍腦烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物6a～6k。初步的抑菌活性測試表明，6對5種供試植物病原菌有一定的抑制作用，除6b對蘋果輪紋病菌的抑制活性為C級外，其余均為D級。

致謝：生物活性委托南開大學元素有機化學研究所生測室測定，謹表謝意！

[1]王宗德,宋湛謙. 松節油合成香料的研究現狀[J].精細與專用化學品,2003,11(12):3-5.

[2]伊延欣,王宗德，姜志寬. 萜類化合物的研究進展[J].中華衛生殺蟲藥械,2010,16(1):60-63.

[3]周永紅,王延,宋湛謙.α-蒎烯合成殺蟲增效劑的研究[J].林產化學與工業,1998,18(1):1-11.

[4]胡建華,韓嘉,李倩茹,等.α-蒎烯衍生物的合成及其綜合利用[J].山東化工,2014,43(6):64-68.

[5]劉德臣,郭清華,郭廷翹. 龍腦烯基環己醇型檀香化合物的合成研究[J].化學試劑,2002,22(2):100-102.

[6]Yoshida T, Mookhegee B D, Kamath V. 2,2,3-Trimethyl-3-cyclopenten-1-ylalkyl,alkenyl and alkylidene,cyclohexanols,organo-leptie uses thereof in perfume compositions,colognes and perfumed articles:US 428 569[P].1981．

[7]Naipawer R E, Easter W M. 3-Methyl-5-(2, 2, 3-trimethylcyclopent-3-en-1-y1)pentan-2-ol compound and perfume compositions:US 4 052 341 [P].1977.

[8]王宗德,周永紅,宋湛謙. 松節油合成保幼激素類似物的研究進展[J].林產化學與工業,2002,22(3):75-78.

[9]莫啟進,段文貴,馬獻力,等. 2-取代酰胺基-5-去氫樅基-1,3,4-噻二唑衍生物的合成及抑菌活性[J].化學通報,2012,75(2):160-165.

[10]Duan W G, Li X R, Ma X L,etal. Synthesis and herbicidal activity of 5-dehydroabietyl-1,3,4-thiadiazole derivatives[J].Chemistry and Industry of Forest Products,2011,31(1):1-8.

[11]李興海,凌云,楊新玲. 含噻二唑環苯甲酰脲化合物的合成及殺蟲活性[J].化學通報,2003,66(5):333-336.

[12]宋建新,王勝,譚小紅,等.N-[5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N′-芳酰基脲的合成、結構及其生物活性[J].有機化學,2007,27(1):72-76.

[13]Feng L H, Chen Z B. Light-emitting conjugated molecule containing 1,3,4-oxadiazole,carbazole and naphthalene units[J].Spectrochim Acta,Part A,2006,63(1):15-20.

[14]Aboraia A S, Aboel-rahman H M, Mahfouz N M,etal. Novel 5-(2-hydroxyphenyl)-3-substituted-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole-2-thione derivatives:Promising anticancer agents activity[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2006,14(4):1236-1246.

[15]Li Y, Liu J, Zhang H Q,etal. Stereoselective synthesis and fungicidal activities of (E)-α-(methoxyimino)-benzeneacetate derivatives containing 1,3,4-oxadiazole ring[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2006,16(8):2278-2282.

[16]Zhang Y P, Bai S, Song B A,etal. Enantioseparation and plant virucidal bioactivity of new quinazoline derivatives witha-aminophosphonate moiety[J].Journal of Chromatography B,2010,878:1285-1289.

[17]Nasir S A, Shaikh Z, Muqtadir P,etal. Synthesis of newα-aminophosphonate system bearing indazole moiety and their biological activity[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2012,50:39-43.

[18]Liu J Z, Song B A, Fan H T,etal. Synthesis andinvitrostudy of pseudo-peptide thioureas containingα-aminophosphonate moiety as potential antitumor agents[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2010,45:5108-5112.

[19]Satish A D, Dnyaneshwar S R, Kiran R K,etal. Ionic liquid promoted synthesis,antibacterial andinvitroantiproliferative activity of novelα-aminophosphonate derivatives[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2011,21:2527-2532.

[20]Lin G S, Ma C H, Duan W G,etal. Synthesis and biological activities ofα-pinene-based dithiadiazoles[J].Holzforschung,2014,68(1):75-83.

[21]馬獻力,黃建新,段文貴,等.α-萜品烯馬來酰亞胺基酰腙衍生物的合成及殺菌活性研究[J].有機化學,2012,32(6):1077-1083.

[22]林桂汕,鄒榮霞,段文貴,等. 新型蒎酸基雙酰腙類化合物的合成及除草活性[J].合成化學,2013,21(5):513-517.

[23]Lin G S, Dong S Q, Duan W G,etal. Synthesis and biological activities of maleated rosin-based dithiourea compounds[J].Holzforschung,2014,68(5):549-554.

[24]藺志鐸,段文貴,林桂汕,等.N-氨乙基萜品烯馬來酰亞胺基磺酰胺化合物的合成及抑菌活性[J].林產化學與工業,2014,34(3):73-81.

[25]閔方倩,段文貴,林桂汕,等. 新型去氫樅酸基磺酰胺類化合物的合成及其生物活性[J].合成化學,2014,22(3):281-287.

[26]鐘旭東,程芝. 蒎烯環氧化及其產物的催化異構化反應的研究[J].林產化學與工業,1993,13(3):177-168.

[27]徐徐,劉兵,唐年華,等.α-蒎烯高選擇性環氧化合成2,3-環氧蒎烷的研究[J].南京林業化學學報:自然科學版,2013,37(1):96-100.

[28] 汪洪武,劉艷清. 2,3-環氧蒎烷分子重排制備α-龍腦烯醛的研究[J].香料香精化妝品,2002,(4):25-28.

[29]Varsha J, Pradeep M, Sushil K,etal. Synthesis and CNS depressant activity of some novel 3-[5-substituted 1,3,4-thiadiazole-2-yl]-2-styryl quinazoline-4(3H)-ones[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2008,43:135-141.

Synthesis and Antifungal Activities of Novelα-Campholenic Aldehyde-based Thiadiazole-Phosphonate Compounds

YIN Xian-long,DUAN Wen-gui*,LIN Gui-shan,CHEN Nai-yuan,MA Yuan,CHEN Zhi-cong

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Guangxi University, Nanning 530004, China)

α-Campholenic aldehyde(3) was prepared by the epoxidation and catalytic isomerization ofα-pinene. Then,α-campholenic aldehyde-based thiadiazole(5) was prepared by the cyclization reaction ofα-campholenic aldehyde-based thiosemicarbazone, which was obtained by the reaction of thiosemicarbazide with 3. Eleven novelα-campholenic aldehyde-based thiadiazole-phosphonate compounds(6a～6k) were synthesized by the Mannich-type reaction from 5. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and ESI-MS.Antifungal activities test showed that 6b had inhibition rate of 60.5% againstPhysalosporapiricolaat 50 μg·mL-1.

α-pinene;α-campholenic aldehyde; thiadiazole-phosphonate; synthesis; antifungal activity

2015-11-12；

2016-06-20

國家自然科學基金資助項目(31260164)

殷憲龍(1989-)，男，漢族，山東滕州人，碩士研究生，主要從事天然資源化學與有機合成研究。

段文貴，教授， E-mail: wgduan@gxu.edu.cn

O621.3

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.15377