糖尿病研究中的動物模型進展

宋丹，冉麗媛，姜如嬌，吳英杰,2,3*

(1.大連醫科大學重大疾病基因工程模式動物研究所, 大連 遼寧　116044；2.大連醫科大學醫學科學研究院, 大連 遼寧　116044；3.大連醫科大學中西醫結合研究院，大連 遼寧　116044)

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糖尿病研究中的動物模型進展

宋丹1,3，冉麗媛1，姜如嬌1，吳英杰1,2,3*

(1.大連醫科大學重大疾病基因工程模式動物研究所, 大連 遼寧116044；2.大連醫科大學醫學科學研究院, 大連 遼寧116044；3.大連醫科大學中西醫結合研究院，大連 遼寧116044)

雖然糖尿病的研究不斷有新的進展，診斷方法和治療手段不斷更新，但其危害并沒有明顯降低，反而呈現逐年加重的趨勢。為了更深入、全面地揭示糖尿病機制，研發更有效、可靠、無低血糖風險的藥物必須清楚了解相應的疾病模型。該文就糖尿病動物模型的種類，建模方法，優缺點，適用范圍等進行綜合評述，旨在為研究者選擇合適的動物模型提供參考。

糖尿病；動物模型；基因工程

糖尿病是由于多種原因引起的代謝紊亂綜合征，常以慢性高血糖為主要特征。其發病原因和發病機制尚未被充分了解，缺乏針對性強的有效治療手段。糖尿病動物模型是研究糖尿病發病機制及新型治療藥物的關鍵，通過對建模過程中的動物模型表觀現象的觀察及藥物作用于相應動物模型后的一系列反應，可直接或者間接地認識其病因、機制及新藥，所以，選擇適宜的糖尿病模型是研究的前提條件[1]。起初，世界衛生組織(WHO)糖尿病專家委員會將糖尿病分為原發性和繼發性兩類。近年來，隨著對糖尿病認識的逐步加深，對其遺傳易感基因及免疫學的深入研究，美國糖尿病學會(ADA)專家委員會對糖尿病的分類做了修改，新的分型為：1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、其他特殊類型糖尿病及妊娠糖尿病。用于糖尿病治療藥物篩選和治療機制研究的一般模型有動物模型、細胞模型和分子水平模型。動物模型又稱為體內實驗模型，用在糖尿病藥物篩選的最初及最后階段的藥物驗證。細胞模型也稱為體外實驗模型，用于機理的探討和動物水平實驗的前期。動物體內基因修飾，即分子水平模型，又稱為基因實驗模型，通過ZFN/TALEN/CRISPR等基因編輯技術將某個基因改變，從而研究該基因的作用。實驗動物有明確的遺傳背景或者清晰的來源，是現代科學技術發展的基本支撐條件之一(其他的三個要素為儀器設備、信息資料和化學試劑)，以其多方面的優點而被研究者所喜愛和運用：(1)與人類結構、機能、代謝和疾病特點相似；(2)較人類慢性疾病發病過程短，節約時間；(3)按需要制作的疾病“復制版”更能控制和排除自然條件下不能排除的影響因素；(4)復制率高，可重復性好等等。

1　用于糖尿病的實驗動物

糖尿病并不是由唯一病因引起的疾病，與遺傳、環境和自身免疫有關，其誘發因素較多，使用的實驗動物種類也很廣泛，主要是哺乳動物，如家兔，犬，豬，貓，猴等。犬具有較小的胰腺，適用于胰腺摘除。100多年前，Minkowski和Von Mehring二人切除狗的胰腺，成功建立了第一個1型糖尿病狗模型，之后的Morales AP等[2]用低劑量的鏈脲佐菌素來配合手術切除約90%胰腺，從而改進了糖尿病模型的建立方法。糖尿病家兔模型主要用于糖尿病藥物實驗研究中[3-5]。小型豬的生理學和解剖學特征包括代謝與人相似，具有多樣性的基因庫，其具有較短的繁殖周期，價格適中的優點，是代謝性疾病如糖尿病，肥胖病等研究較為理想的動物模型，國外利用小型豬已經制作出了Sinclair 小型豬、Yucatan 小型豬、Yorkshire 小型豬等[6-9]糖尿病豬模型，國內的小型豬模型主要分為三種品系：巴馬小型豬、五指山小型豬和中國農大小型豬[10, 11]，前兩種豬模型更容易誘導成為糖尿病動物模型。非人類靈長類動物進化程度較高，其功能、代謝、結構更加復雜，更加接近人類，與人類的關系極為密切[12]，親緣關系和藥物反應與人類相似，適合做各種疾病模型，其中食蟹猴[13]和恒河猴[14]易分別誘導為2型、1型糖尿病，但是由于此類實驗動物的價格昂貴，飼養的條件要求高，獲得也十分不易，目前應用并不是很廣泛。樹鼩原來歸屬于食蟲目，1945年后改歸于靈長目，其體型比較小，每隔45天便可繁殖一胎，解剖結構和新陳代謝特征與人相似，已被國內外研究者關注并成功制作出糖尿病模型[15-18]。嚙齒類動物的大鼠被人類稱作精密的“生物工具”，它體型比較小，遺傳學背景明確，對實驗條件的反應較一致，其中封閉群Wistar大鼠是由美國Wistar研究所1907年培育出來，性周期穩定，繁殖力較強，產仔多，生長發育快，是目前使用最多、最廣泛的品種，現多用于糖尿病并發癥的研究[19,20]。SD大鼠是美國Sprague和Dawley農場于1925年培育而成，生長發育比Wistar快，是另一種常用作糖尿病研究的動物[21]。伴隨著小鼠的基因組圖譜的繪制勝利完工，華盛頓基因組測序中心遺傳學家Robert Waterston和麻省理工學院的Whitehead研究所的Kerstin Lindblad-Toh領導的基因組國際研究聯盟曾報道，人類與小鼠都有大約30000多個基因，其中大約有80%是一樣的，小鼠更多的被用于生物學、醫學等研究領域中，常用于糖尿病的模型小鼠有ob，db肥胖小鼠等[22]。

2　常見糖尿病動物模型

根據美國的糖尿病學會(ADA)專家委員會對糖尿病的分型：即1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病，將用于糖尿病研究的模型相應的化分為1型糖尿病動物模型、2型糖尿病動物模型、其他特殊類型糖尿病動物模型、妊娠糖尿病動物模型，本綜述主要闡述常見的前兩種糖尿病模型：

2.11型糖尿病動物模型

1型糖尿病目前分為2個亞型：免疫介導型和病因未明的特發型。前者是胰島β細胞的自身免疫性遭到破壞，患者體內能夠檢測出自身免疫抗體[23]；后者具有典型的1型糖尿病的臨床特點，但沒有明顯的病因學發現，沒有自身免疫抗體反應的證據。1型糖尿病模型多從破壞動物胰島著手，如成功建立的第一個1型糖尿病狗模型，之后的1型糖尿病模型建立，多采用全部或部分胰腺切除術[24]，藥物誘導及手術切除加誘導聯用[25]等方法。常用誘導藥物為鏈脲佐菌素(STZ)和四氧嘧啶，前者可以破壞動物的胰島β 細胞，從而使動物分泌胰島素不足[18, 26]。鐘近潔等[27]研究者通過小劑量(50 mg/kg、70 mg/kg、90 mg/kg)多次腹腔注射鏈脲佐菌素成功建立了與人類1型糖尿病極為相似的小鼠模型，他們觀察指標是血糖，體重，糖耐量，結果顯示劑量為70 mg/kg的小鼠造模成模率為75%。小鼠的品系，給藥的劑量，禁食的時間和飼養膳食的搭配都將會影響到鏈脲佐菌素誘導1型糖尿病動物模型的成功率[28-30]。另一種對胰島β細胞分泌功能有損傷作用的藥物是四氧嘧啶(alloxan, ALX)，此藥物是尿酸氧化合成的一種乳黃色粉末，對胰島β細胞功能有特異的破壞作用，它終止胰島素的分泌，引起動物的實驗性糖尿病。成雪等[31]成功制作出Beagle犬糖尿病模型，劑量為50 mg/kg時，造模的成功率為100%。四氧嘧啶誘導的糖尿病模型的成功率同樣受到體重，劑量等因素的影響。孫昱等[32, 33]比較了鏈脲佐菌素和四氧嘧啶作為誘導劑的不同效果，發現鏈脲佐菌素靜脈中給藥較為合理安全，腹腔給藥時則更宜采用四氧嘧啶作為誘導劑。STZ 對動物的胰島β細胞的毒性作用具有高度的選擇性[34]，選用小劑量多次給予腹腔注射STZ 誘導的1型糖尿病模型能夠引起機體對自身胰島的免疫應答，造成持續性的多次胰島β細胞破壞，此漸進性胰島損害與人類的1型糖尿病發病的機制及胰島損害比較類似，是目前較為理想的1型糖尿病的動物模型[35,36]。以上兩種造模方法，或是手術切除，或是藥物誘導，均可以模擬出與人類1型糖尿病癥狀極為相似的模型，但是手術切除有造模麻煩、術后感染等缺點，多適用于實驗動物用量少、實驗環境較為清潔，課題組成員較多且外科手術精湛的實驗人員使用。藥物誘導的方法較之于手術方法更為簡單，研究者經一般培訓即可掌握造模技術，成本較低，容易操作，但是由于藥物毒性較烈，所造模型不單單是胰島的損傷，全身器官均有一定的損害，使得所成模型合并其它病，可用此法造模排查新藥，特別是中藥或中藥組方的藥效甄選。

2.22型糖尿病動物模型

2型糖尿病約占糖尿病發病總數的85%～90%，多數在30～40歲發病，伴隨著年齡的增長，體重的增加，缺乏運動而增加患病率。由于多數患者發病隱匿，很難估算出發病的時間，故患者經常因為嚴重的并發癥而就診。2型糖尿病患者多，程度重使得研究2型糖尿病發生、發展、治療及轉歸具有重大的臨床意義。目前用于2型糖尿病的動物模型有實驗性動物模型，自發性動物模型和基因工程動物模型。實驗動物模型常用手術方法、化學試劑和高脂飲食誘導而建立，Kurup S等[37]對BALB /c小鼠行部分胰腺切除術聯合使用化學藥物，誘導出與2型糖尿病很相似的動物模型，現在多用在胰腺移植和再生相關因素的研究中。化學誘導方法所使用的化學誘變劑同1型糖尿病，主要是四氧嘧啶和鏈脲佐菌素，Like AA等[38]于1976年第一次用單次腹腔注射或靜脈給予不同劑量的鏈脲佐菌素，發現了小劑量的鏈脲佐菌素即可成功誘導2型糖尿病，隨后更多的研究人員[39]利用相似方法制作糖尿病的動物模型，此類完全使用藥物誘導的方法與人類的發病機制差異很大，現已很少使用。自發性的2型糖尿病模型有GK大鼠、Zuker大鼠、KKAy小鼠、黑線倉鼠、NSY小鼠、嗜沙肥鼠和OLETF大鼠等。其中GK大鼠由于其多種優點，成為使用較為廣泛的自發性的糖尿病模型[40]，但自發性糖尿病鼠的血糖升高并不十分顯著，故與手術法、藥物誘導和基因工程造模方法比起來，其使用有較多的限制。

基因編輯技術(ZFN、TALEN和CRISPR/Cas9)[41-43]是 DNA 靶向修飾技術的研究熱點，現在已經廣泛應用于生物醫學和農業研究，特別是2013年CRISPR 技術的推廣，它幾乎能讓研究者在任何物種中實現精確的、快速的基因編輯修飾。這一技術的出現和廣泛運用，使得利用基因敲除和基因轉移技術來模擬人類疾病的發生發展過程成為一大亮點。短短幾年，該技術已經在人類的多種細胞系、斑馬魚、小鼠、果蠅、線蟲、小型豬、食蟹猴等動物中應用[44，45]。利用基因工程技術，糖尿病方面目前已經構建出多種模型，如MKR小鼠[46]、NOD小鼠、GK/IRS-1雙基因敲除小鼠、MODY動物模型等，其主要相關的位點是胰島素受體、胰島素受體底物1，2(IRS-1，IRS-2)、葡萄糖轉運蛋白(GLUT4)、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)以及胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)等，表1對近年來糖尿病基因工程模型進行了總結。2型糖尿病是由多基因聯合環境因素、遺傳因素共同引起的，基因工程動物模型有價格昂貴，飼養環境要求較高和單基因模擬，繁殖時間長等缺點，不過科學的發展使得技術難度降低，雙基因甚至多基因同時修飾的時代正在到來，隨之造模價格高，造模周期長及單基因模擬的缺點也都將克服。科學的嚴謹性要求從控制單一因素來逐個探索動物乃至人類的某一基因的作用，基因工程使得這一愿望變成現實，新的糖尿病相關基因位點不斷發現，研究單一基因在糖尿病中的作用方式、作用程度使得基因工程模型將在未來變成一種主流。

為了更清晰了解糖尿病動物模型的優缺點及適用范圍，根據其造模方法的不同將以上所述常見糖尿病動物模型進行了如下分類(表1，表2)。

表1　糖尿病基因工程動物模型概括

表2　常見糖尿病實驗動物模型構建方法及特點

3　結語

實驗動物是現代科學技術發展的基本支撐條件之一，是糖尿病研究的強勁幫手，但迄今為止，尚沒有一種完全模擬人類糖尿病發生發展過程的動物模型，以上所述的1型糖尿病和2型糖尿病模型各具特點也各有缺陷，化學誘導的實驗動物模型成模率不高，且常在出生后不久發病而死，自發性糖尿病動物模型血糖升高不顯著，基因工程糖尿病動物模型耗時長。對于研究者而言，應該根據其實驗目的，實驗的條件和實驗經費多少等因素選擇最適當的糖尿病模型。同時，期待更完美的方法能夠構建出造模時間短，實驗成本低，成功率高的適用于不同類型研究的糖尿病模型。

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Animal models in diabetes mellitus research

SONG Dan1, 3, RAN Li-yuan1, JIANG Ru-jiao1, WU Ying-jie1,2,3*

(1. Institute of Gene Engineered Animal Models for Human Diseases, Dalian Medical University, Dalian 116044, China;2. The Advanced Institute for Medical Sciences, Dalian Medical University, Dalian 116044, China;3. Institute of Integrative Medicine, Dalian Medical University, Dalian 116044, China)

In spite of much progress on its mechanism, diagnosis and treatment, diabetes mellitus remains a public health challenge. The harm of diabetes is not significantly reduced, instead shows an increasing tendency year by year. To achieve an in-depth and comprehensive understanding of the underlying mechanism, and to develop efficacious, stable and hypoglycemia-risk free drugs, it is crucial to gain more knowledge about diabetes from animal models. In this review, the types of diabetes animal models, modeling methods, the advantages and disadvantages, their applicable scope are discussed aiming to provide a reference for researchers to choose appropriate animal models.

Diabetes mellitus; Animal models; Genetic engineering

國家自然科學基金面上項目(81471000)；高等學校博士學科點專項科研基金(20132105110002)。

宋丹(1988-)，女，碩士研究生，專業：中西醫結合基礎。E-mail: songdandan2018@163.com。

吳英杰(1965-)，男，教授，研究方向：生物化學與分子生物學。E-mail: yingjiewu@dmu.edu.cn。

研究進展

R-332

A

1671-7856(2016)09-0083-05

10.3969.j.issn.1671-7856. 2016.09.015

2016-01-28