兼具MRI顯影增強及p H敏感釋藥性能的載藥Fe3O4納米顆粒

王曦陽， 王 灝， 郭和澤， 竇紅靜（上海交通大學材料科學與工程學院，金屬基復合材料國家重點實驗室，上海200240）

兼具MRI顯影增強及p H敏感釋藥性能的載藥Fe3O4納米顆粒

王曦陽， 王 灝， 郭和澤， 竇紅靜
（上海交通大學材料科學與工程學院，金屬基復合材料國家重點實驗室，上海200240）

以聚丙烯酸（PAA）修飾的超順磁性Fe3O4納米顆粒（MNPs-PAA）為基礎，利用p H敏感的腙鍵將抗腫瘤藥物阿霉素（DOX）與磁性顆粒表面的PAA鏈偶聯，制備了載藥Fe3O4磁性納米顆粒（MNPs-DOX）。通過透射電鏡、X射線衍射、紫外、紅外、熱失重以及體外磁共振顯影（MRI）等手段對MNPs-DOX的形貌、結構、MRI及載釋藥效果進行了表征。結果證實，MNPs-DOX具有超順磁性，在MRI中具備良好的橫向弛豫（T2）顯影增強效果。此外，其DOX負載率達15%（質量分數），且在p H=5.0的酸性環境中藥物釋放量明顯高于pH=7.4的中性環境，具有對環境p H的敏感性。

Fe3O4納米顆粒；磁共振顯影；阿霉素；p H敏感釋藥；腙鍵

近年來，隨著人類平均壽命的提高，惡性腫瘤已成為人類健康最大的殺手之一，因而抗腫瘤藥物的研究受了到廣泛關注。阿霉素（DOX）作為環蒽類抗腫瘤藥物，由于其優秀的抗腫瘤效果，已在臨床上用于治療各種實體瘤、白血病以及淋巴瘤等。然而，對正常組織細胞較強的毒性限制了DOX的應用，因此通過DOX的腫瘤靶向輸運與釋放成了相關領域的研究重點［1-2］。其中，針對腫瘤附近微環境的p H呈酸性這一特點［3］，通過在酸性環境下容易斷裂的腙鍵結構來構建p H敏感性載藥體系成為一種構筑DOX控釋體系的有效方法［4-7］。

磁性納米顆粒由于其本身的磁學性能，已在臨床上作為顯影劑被廣泛應用于磁共振顯影（MRI）［8-9］。在各類化學組成的磁性納米顆粒中，Fe3O4納米顆粒由于生物相容性好，制備方法簡便，易于表面修飾等特點，得到了廣泛關注。當磁性納米顆粒（MNPs）的粒徑小于某一臨界值而產生的超順磁時現象時［9］，它作為MRI顯影劑能夠在外加磁場的作用下產生強烈的局域磁場，影響周圍水分子中氫質子的弛豫過程，縮短橫向弛豫（T2）的弛豫時間，從而作為T2顯影劑表現出負增強效果［10］，具有較高的臨床醫學診斷價值［11-13］。

將這類功能性Fe3O4納米顆粒通過腙鍵連接DOX構建的載藥顆粒，將會兼具MRI顯影增強效果及p H敏感的釋藥能力，從而成為一種富有特色的診、療一體化功能材料［14-19］。近年來相關領域的研究組報道了各種方法來實現上述構思。如Wang等［16］首先通過一系列反應，將DOX及一種短鏈肽（SP94）連接到右旋糖酐（Dextran）大分子上，而后通過化學偶聯將其偶聯至Fe3O4納米顆粒表面，形成載藥體系，通過SP94肽對肝癌細胞靶向作用實現了DOX的靶向釋放。Forrest等［18］則將DOX通過腙鍵連接到聚醚酰亞胺（PEI）上，連接到聚乙二醇（PEG）修飾的Fe3O4納米顆粒表面，形成載藥體系，并通過實驗證實了這一體系可有效抵抗ABC（ATP-binding cassette）的作用，克服腫瘤細胞的多藥耐藥性，實現DOX在腫瘤細胞內的穩定釋放。Poujavadi等［19］首先用聚酰胺-胺樹形高分子（PAMAM）修飾Fe3O4納米顆粒并連接長鏈高分子（PEG），在此基礎上通過腙鍵連接DOX形成載藥體系，這一體系具有膠體穩定性高的特點。可見，構建這一載藥體系的關鍵在于通過對納米顆粒的表面修飾及腙鍵連接實現DOX的p H敏感負載。

本文采用一種簡便高效的方法來制備p H敏感性載藥Fe3O4納米顆粒，為這類載藥體系的構建提供了一種新的選擇。其制備通過兩個步驟完成：首先制備表面由聚丙烯酸（PAA）修飾并具有良好分散性的Fe3O4磁性納米顆粒（MNPs-PAA）［20-21］；然后利用p H敏感的腙鍵將DOX與磁性顆粒表面的PAA鏈偶聯，從而得到表面有化學鍵偶聯DOX的載藥納米顆粒（MNPs-DOX）。研究證實：其在MRI中顯示出了良好的T2顯影增強效果，并可在弱酸性的腫瘤微環境中加速抗腫瘤藥物的釋放，在腫瘤診療中具備良好的應用前景。

1　實驗部分

1.1試劑

FeCl3·6H2O：分析純，國藥集團化學試劑有限公司；聚丙烯酸（PAA）：Sigma-Aldrich公司，Mw= 1.8×103；鹽酸阿霉素（DOX）：分析純，浙江海正集團有限公司；氫氧化鈉、一縮二乙二醇（DEG）、三乙胺：分析純，國藥集團化學試劑有限公司；水合肼：ω=85%，國藥集團化學試劑有限公司；二甲亞砜（DMSO）：分析純，國藥集團化學試劑有限公司，經氫化鈣干燥后減壓蒸餾提純。

1.2MNPs-PAA的合成

將2 mmol NaOH分散于20 m L DEG中，在N2保護下加熱至100℃，以500 r/min的轉速攪拌30 min，直至NaOH完全溶解形成NaOH-DEG溶液，并置于90℃保溫待用。將5.4 g FeCl3·6H2O和3 g PAA溶于15 m L DEG中，以500 r/min的轉速進行攪拌，在N2保護下加熱至220℃，取1 m L NaOH-DEG溶液注入其中，反應液迅速變為黑色，繼續在220℃下保溫1 h后，取反應液用丙酮反復洗滌，通過磁鐵分離納米顆粒，凍干，制得MNPs-PAA。

1.3MNPs-DOX的合成

取100 mg MNPs-PAA分散于15 m L水中，升溫至100℃，700 r/min攪拌下逐滴滴加5 m L水合肼，回流下反應3 h后冷卻到室溫，轉入截留分子量為1.8×104的透析袋中透析3 d，凍干，制得MNPs-NHNH2。取凍干后的MNPs-NHNH2，分散于20 m L精制DMSO中，加熱到100℃，氮氣保護下加入5 m L含有20mg DOX的無水DMSO，并隨后加入100μL三乙胺，避光攪拌48 h。反應結束后，將溶液轉入截留分子量為1.8×104的透析袋中，在p H=9的堿水中透析3 d，除去未反應的DOX和DMSO，凍干，制得MNPs-DOX。

圖1　MNPs-DOX的合成過程示意圖Fig.1 Schematic diagram depicting the fabrication of MNPs-DOX

1.4MRI顯影增強效果的測定

依照不同的鐵元素濃度，分別配制MNPs-PAA及MNPs-DOX的水溶液，并用瓊脂固定，樣品質量濃度如表1所示。測定各組樣品在MRI顯影時的T2弛豫時間，并分別計算T2弛豫率r2=1/T2。

1.5載藥量的測定及其在不同p H下的釋放

表1　MNPs-PAA與MNPs-DOX的質量濃度Table 1 Mass concentration of MNPs-PAA andMNPs-DOX

藥物負載：MNPs-DOX的藥物負載量通過紫外光譜吸收測定。測定MNPs-DOX水溶液（ρ=0.2 mg/m L）的紫外吸收峰位及吸收值（y），在該峰位下，通過改變MNPs-PAA水溶液的濃度，確定基體顆粒MNPs-PAA的吸收定標曲線（斜率k1），并根據DOX水溶液峰值處的標準曲線（斜率k2）共同求解出MNPs-DOX中DOX的載藥量（L）及載藥效率（E），公式如下。同時，MNPs-PAA與MNPs-DOX熱重（TG）測定結果的計算可作為DOX載藥量的佐證。

其中：m1為MNPs-DOX上負載DOX的質量；m2為合成MNPs-DOX時加入的DOX質量。

在高職院校中所開展的教學就是要圍繞將學生培養成為技術應用型人才來進行，以此來實現現代化建設與發展的目標。只有認識到高職院校教學管理的重要性，才能將科學發展看作是改革中的重點。所以在教學中就要從高職院校教育特點上出發，做好科學的創新工作。在傳統的教學中，學生主動從事基礎性的技術類型工作，但是從今天的就業發展趨勢來講，對高級技術人才的要求不斷增強，所以在高職院校中就要從培養目標上入手，做好調整與完善工作，在滿足市場發展需求的同時來實現教育的目標。在高職院校中就要從展現學生特點上入手，鍛煉學生的實踐操作能力，在關注學生學習特點的同時來實現教育發展的目標[2]。

體外釋藥：將MNPs-DOX分別分散于p H=5.0，6.0，7.4的緩沖液中，配制成2 mg/m L的溶液，各取1 m L轉入截留分子量為1.8×104的透析袋中，并用同種緩沖液9 m L作為外液，置于37℃、120 r/min的搖床上，每隔一段時間更換全部外液，并測定外液中的DOX熒光強度（480 nm激發，記錄590 nm處熒光強度值），根據DOX熒光標準曲線確定DOX釋放量。

1.6測試表征

透射電子顯微鏡（TEM）：采用日本JEOJ公司JEM-2100型透射電子顯微鏡測定；紅外光譜（FT-IR）：采用美國ThemoFisher公司Nicolet6700型傅里葉紅外光譜儀測定；X射線衍射（XRD）：采用德國Bruker公司D8 ADVANCE型X-射線衍射儀測定；磁滯回線：采用美國LakeShore公司7404型振動樣品磁強計測定；MRI顯影：采用德國Siemens公司3TMAGNETOM Trio型MRI掃描系統測定；熱重曲線（TG）：采用美國TA公司TGA2050型熱重分析儀測定；紫外可見吸收光譜（UV-Vis）：采用日本Shimadzu公司UV-2550型紫外可見光分光光度計測定；熒光激發光譜：采用日本Shimadzu公司RF-5301PC型熒光分光光度儀測定。

2　結果與討論

2.1納米顆粒的表征

2.1.1形貌表征 MNPs-PAA和MNPs-DOX的TEM照片見圖2。MNPs-PAA（圖2（a））Fe3O4納米顆粒呈球形，顆粒晶核完整邊界明顯，而MNPs-DOX（圖2（b））中Fe3O4顆粒相對不規則，顆粒表面存在一定缺陷。選取200個MNPs-PAA及MNPs-DOX粒子各進行粒徑統計分析，其數均粒徑分別為（10.4± 0.1）nm和（10.1±0.2）nm。由于DOX為小分子（分子量為543.52），對TEM下的顆粒粒徑幾乎沒有影響。由此可見，在Fe3O4納米顆粒表面負載DOX的過程中，納米顆粒受到了一定的侵蝕［22］。但是，這種侵蝕作用極微，說明配體修飾只在MNPs表面進行，并未改變MNPs的結構。

圖2　MNPs-PAA（a）和MNPs-DOX（b）的透射電子顯微鏡圖（插圖為兩者的水溶液照片及粒徑分布情況）Fig.2 TEM images of MNPs-PAA（a）and MNPs-DOX（b）（The two insets are the size distribution histograms of corresponding nanoparticles and the optical images of their aqueous solutions）

2.1.2結構與性能 納米顆粒的XRD結果如圖3所示，MNPs-PAA、MNPs-NHNH2及MNPs-DOX 在30.4°（220）、35.7°（311）、43.2°（400）、57.4°（511）、62.9°（440）均有明顯峰，與Fe3O4標準卡片（JCPDS，88-0315）相符［21］，說明其結構是Fe3O4的立方尖晶石結構，表明PAA等配體僅在顆粒表面修飾。根據Scherrer公式D=kλ/βcosθ［23］（其中：D為顆粒直徑，常數k=0.94，X射線波長λ=0.154 056 nm，β為半高寬），計算可得MNPs-PAA中Fe3O4晶粒尺寸為8.8 nm，MNPs-DOX晶粒尺寸為8.3 nm，與TEM圖粒子統計結果相比，略有偏小，原因是通過Scherrer公式計算得到的是Fe3O4納米顆粒的單晶的粒徑，而制備得到的納米顆粒表面會存在一定缺陷［9］。MNPs-DOX譜圖中出現的多余峰來自于反應環境對納米顆粒造成的晶格缺陷和畸變。

圖4為納米顆粒及DOX的紅外譜圖，其中3條譜線在580 cm-1附近的峰值為Fe3O4中的Fe-O特征伸縮、振動峰，而1 640 cm-1附近的峰值來自于表面配體PAA中的-CH2-結構，表明粒子修飾有大量的PAA。與MNPs-PAA相比，MNPs-NHNH2譜線在1 300～1 400 cm-1處出現一個較為平緩的峰，該峰歸屬于新引進官能團所形成的C-N鍵。MNPs-DOX譜圖在1 730 cm-1和1 070 cm-1處出現了歸屬于DOX（分別來自于DOX中的δN-H鍵和DOX糖元柔紅糖的-C-O-C-結構）的特征峰［24］，而譜線中并未出現這些吸收峰，說明MNPs-DOX納米顆粒表面修飾有一定數量的DOX。

圖5為樣品的熱重曲線，50、250、420（MNPs-PAA）、435℃（MNPs-DOX）附近處出現失重曲線一階導數的峰值，其中50℃附近的大量失重來自納米顆粒表面附著水分子的氣化；250℃納米顆粒表面的PAA開始分解；在420℃附近PAA大量分解，而阿霉素則在435℃附近大量分解。在600℃時，MNPs表面有機分子基本分解完畢，根據失重量可以估算MNPs表面配體的含量，MNPs-PAA表面配體的質量分數為38.2%，MNPs-DOX表面配體質量分數為47.6%，在此基礎上估算出MNPs-DOX表面阿霉素的質量分數約為15%，亦即MNPs-DOX的載藥量為15%。

圖3　樣品的XRD譜圖Fig.3 XRD spectra of samples

圖4　樣品的FT-IR譜圖Fig.4 FT-IR spectra of samples

圖6為MNPs-PAA、MNPs-NHNH2及MNPs-DOX的磁滯回線。3種納米顆粒載藥前后均為S型磁化曲線，具有良好的超順磁性能。3者的磁飽和強度依次為54.4、60.5 emu/g和30.7 emu/g，對比可知，MNPs-DOX的磁性能比MNPs-PAA略有下降，其原因是在阿霉素的偶聯負載過程中，反應環境致使納米顆粒產生了一定的晶格缺陷和畸變。此外，對MNPs-PAA及MNPs-DOX的Zeta電位測量表明，DOX偶聯負載前后納米顆粒的Zeta電位分別為：（-36±1）m V及（-42±2）m V，說明納米顆粒載藥前后始終保持一定的負電性，這使得載藥納米顆粒可以與大分子聚合物通過電荷相互作用進一步制備微囊等復合結構，在醫學診療領域具有良好的應用前景。

圖5　樣品的熱失重和DTA曲線Fig.5 TG and DTA curves of samples

圖6　樣品的磁滯回曲線Fig.6 Magnetization curves of samples

2.2納米顆粒的MRI顯影效果

圖7為MNPs-PAA與MNPs-DOX的MRI的T2增強效果及T2弛豫率。由圖7（a）可知，隨著Fe濃度的增加，MRI信號減弱，出現明顯的反增長效果。T2顯影劑的效果通常通過T2弛豫時間的倒數1/T2隨Fe濃度變化，即弛豫率r2來衡量。如圖7（b）所示，通過曲線計算得到MNPs-PAA與MNPs-DOX的弛豫率，分別為99（mmol·L-1·s）-1與38（mmol·L-1·s）-1，載藥后納米顆粒弛豫率的下降與其磁性能的降低有一定關系［21］（參照商用T2顯影增強用的磁性納米粒子（Resovist?，151（mmol·L-1·s）-1，45～60 nm）［25］），說明兩種納米顆粒顯示出一定的MRI顯影增強效果。

2.3 DOX的負載和釋放

圖7　MNPs-PAA與MNPs-DOX的MRI顯影T2增強效果（a）及T2弛豫率（b）Fig.7 T2-weighter MRI（a）and T2relaxation rate（1/T2）（b）as a function of Fe concentration of MNPs-PAA and MNPs-DOX

2.3.1DOX的負載 圖8為MNPs-PAA，MNPs-DOX及DOX的紫外-可見光吸收曲線。如圖8所示，DOX在481 nm附近有一處明顯的吸收峰，而相較于MNPs-PAA，MNPs-DOX在497 nm附近出現了DOX的峰，峰位的紅移是由于DOX與基體材料之間的共價鍵合［13］，這從另一個角度說明了DOX是通過化學鍵合而非電荷吸引連接到納米顆粒表面的。在此基礎上，可計算出MNPs-DOX表面DOX的載藥量為15%，相應地，負載過程的包封效率約為59%。相較于文獻中［19，26］的DOX負載微結構，本文制備的MNPs-DOX具有較高的載藥效率。根據以上結果，可以進一步計算出平均每個納米顆粒的表面約連接有870個DOX分子。MNPs-PAA表面修飾的PAA為親水性結構，而DOX主體為疏水性的蒽環結構，這在一定程度上影響了DOX的負載與包封能力。

圖8　MNPs-PAA、MNPs-DOX以及DOX的UV-Vis譜圖Fig.8 UV-Vis absorbance of MNPs-PAA，MNPs-DOX and DOX

圖9　MNPs-DOX在酸性和中性p H下的DOX釋放Fig.9 Drug release behaviors of MNPs-DOX in acidic and neutral environment

2.3.2DOX在不同p H下的釋放 通過測定在p H=5.0，6.0，7.4緩沖液中的藥物釋放可知，在釋放24 h時，MNPs-DOX在p H=5.0的環境中釋放約30%，在p H=6.0環境中釋放約17%，在p H=7.4環境中釋放約12%，三者的平均釋放速率分別為1.23%h-1，0.7%h-1和0.5%h-1；釋放144 h時，MNPs-DOX 在p H=5.0環境中釋放約42%，在p H=6.0環境中釋放約23%，在p H=7.4環境中約為16%，三者在24～144 h內的平均釋放速率分別為0.1%h-1，0.04%h-1以及0.03%h-1。三者在相同時間內的釋放量及釋放速率存在明顯差距，這說明MNPs-DOX對環境p H具有顯著的敏感性。在酸性環境下納米顆粒與DOX間的腙鍵大量水解，釋放明顯增加。相較于文獻中的類似的DOX載體在酸性環境下60%甚至更高的釋藥效果［4-5，26］，本文合成的MNPs-DOX釋藥量最高約為45%，這可能是由于所合成的MNPs-DOX中納米顆粒由PAA修飾，顆粒表面存在大量羧基，腙鍵斷裂釋放DOX后，MNPs-PAA仍會吸附一部分DOX，從而在實驗中顯示為釋藥量一定程度的降低。但對于MNPs-DOX體外模擬釋藥的研究充分證實了該納米顆粒在弱酸性環境中對DOX的加速釋放性能。而這里模擬的弱酸性環境與多數腫瘤部位的弱酸性環境相仿［27］，從而預示了MNPs-DOX在腫瘤部位靶向釋放DOX的潛能。

3　結 論

（1）制備了一種負載DOX的Fe3O4磁性納米顆粒MNPs-DOX。

（2）MNPs-DOX粒徑為10 nm左右，具有超順磁性，在MRI顯影中顯示出了良好的T2顯影增強效果。

（3）通過腙鍵負載DOX的結構特點使MNPs-DOX能夠在酸性環境下釋放DOX，具有良好的p H環境響應能力。

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Fe3O4Drug Loading Nanoparticles with MRI Enhancement and p H-Sensitive Drug Release Dual Capability

WANG Xi-yang， WANG Hao， GUO He-ze， DOU Hong-jing
（State Key Laboratory of Metal Matrix Composites，School of Materials Science and Engineering，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200240，China）

Monodispersed magnetic Fe3O4nanoparticles（MNPs）capped with polyacrylic acid（MNPs-PAA）were synthesized.On this basis，anticancer drug doxorubicin was loaded onto the PAA chain of magnetic nanoparticles（MNPs-DOX）surface by a p H-sensitive hydrazone bond.The morphology，structure，Magnetic Resonance Imaging（MRI）enhancement and drug release properties of MNPs-DOX were characterized by Transmission Electron Microscope（TEM），X-Ray Diffractometer（XRD），Fourier Transform Infrared spectrometer（FT-IR），Thermal Gravimetric（TG）analyzer，UV-Visible spectrophotometer（UV-Vis）and inυitro MRI.MNPs-DOX exhibited great MRI T2-weighted enhancement capability.The drug-loading capacity of MNPs-DOX was 15%（mass fraction）.Inυitro experiment demonstrated that the release of DOX was p H-sensitive，and was accelerated at acid environment（p H=5.0）compared with neutral environment（p H=7.4）.

Fe3O4magnetic nanoparticles；magnetic resonance imaging；doxorubicin；p H-sensitive release；hydrazone bond

O614.8

A

1008-9357（2016）02-0193-007DOI： 10.14133/j.cnki.1008-9357.2016.02.008

2016-03-15

國家自然科學基金（21174082，21374061）；教育部新世紀優秀人才支持計劃（NCET-13-0360）；上海市科委國際合作基金資助（14520710300）

王曦陽（1990-），男，遼寧阜新人，碩士生，主要從事生物醫用材料研究。E-mail：wangxiyang@sjtu.edu.cn

竇紅靜，E-mail：hjdou@sjtu.edu.cn