對乙酰氨基酚暴露因素對兒童喘息性疾病伴發熱療效的影響

盧鋆鋒　古劉王　曹楚瓊　孔憲滔

(佛山市南海區第五人民醫院 兒科　廣東 佛山　528231)

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對乙酰氨基酚暴露因素對兒童喘息性疾病伴發熱療效的影響

盧鋆鋒古劉王曹楚瓊孔憲滔

(佛山市南海區第五人民醫院 兒科廣東 佛山528231)

目的觀察對乙酰氨基酚暴露因素對兒童喘息性疾病伴發熱療效的影響。方法選取2014年12月至2015年12月佛山市南海區第五人民醫院收治的342例喘息性疾病伴發熱患兒，按照數字隨機法分為試驗組(對乙酰氨基酚組)及對照組(布洛芬組)，試驗組及對照組又按藥物劑量分為高劑量組、低劑量組兩小組，試驗組使用對乙酰氨基酚混懸液為退熱藥物，對照組使用布洛芬混懸液為退熱藥物，比較不同組住院時間，喘息癥狀評分，皮質激素使用率(靜脈或口服)。結果對乙酰氨基酚組平均住院天數長于布洛芬組(P<0.05)，且對乙酰氨基酚低劑量組平均住院天數長于高劑量組(P<0.05)。治療后，高、低劑量對乙酰氨基酚組癥狀評分均高于布洛芬組(P<0.05)。對乙酰氨基酚組皮質激素使用率高于布洛芬組(P<0.05)。結論對乙酰氨基酚暴露因素能增加兒童喘息性疾病伴發熱的嚴重程度，影響治療效果。臨床上選擇退熱藥物時，需注意對乙酰氨基酚的不良影響。

對乙酰氨基酚；暴露因素；兒童喘息性疾病；發熱

近年來，兒童喘息性疾病伴發熱發病率呈升高趨勢，嚴重影響患兒生命安全及生活質量。兒童喘息性疾病伴發熱發病機制較復雜，隨著臨床研究的深入，發現對乙酰氨基酚暴露與喘息性疾病患病率增加具有密切關系。Varner等[1]提出對乙酰氨基酚可增加喘息性疾病的患病率和發病率假說。Shaheen等[2]在成人中進行了個體層面的病例-對照研究，結果顯示對乙酰氨基酚使用和哮喘之間存在明顯相關性，并且表現為量-效反應模式。到了2011年，García-Marcos等[3]針對對乙酰氨基酚早期暴露與過敏性疾病的研究文獻進行了全面的系統回顧和薈萃分析后得出如下結論：“無論研究的類型、暴露年齡或時間如何，對乙酰氨基酚暴露與呼吸道癥狀之間總是存在正相關”。本研究旨在探討對乙酰氨基酚暴露因素對兒童喘息性疾病伴發熱療效的影響，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年12月至2015年12月佛山市南海區第五人民醫院收治的426例喘息性疾病伴發熱患兒，隨機分為試驗組(對乙酰氨基酚組)及對照組(布洛芬組)，試驗組及對照組又按藥物劑量分為高劑量組、低劑量組。其中396例在隨訪期間至少服用一劑試驗項目設計的退熱藥物，試驗結束后剔除有混合使用退熱藥物病例54例，實際有效例數為342例。各組患兒一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　各組患兒一般臨床資料比較

1.2納入標準①符合喘息性疾病診斷標準；②有發熱表現，熱峰大于38.5 ℃；③臨床資料齊全，均簽署知情同意書。

1.3排除標準對乙酰氨基酚、布洛芬過敏及3個月內使用任何劑型布洛芬或對乙酰氨基酚患兒。

1.4治療及隨訪隨機分為4組，分別接受低劑量、高劑量的對乙酰氨基酚治療和低劑量、高劑量的布洛芬干預。3個月后通過電話回訪及調閱所有病歷，記錄患兒退熱藥物使用的總劑量及平均劑量、住院時間、皮質激素使用率。

1.5療效評定標準喘息癥狀評分如下。白天癥狀評分：0分=白天無癥狀，1分=白天有1次短暫的癥狀，2分=白天有2次或2次以上短暫的癥狀，3分=白天大部分時間有癥狀，但不影響日常活動，4分=白天大部分時間有癥狀，且影響日常活動，5分=癥狀嚴重，不能工作和進行日常活動。夜間癥狀評分：0分=夜間無癥狀，1分=夜間憋醒1次或早晨被憋醒，2分=夜間憋醒2次或2次以上(包括早晨被醒)，3分=夜間多次被憋醒，大部分時間不能入睡，4分=癥狀嚴重，根本無法入睡。

2　結果

2.1住院天數對乙酰氨基酚低劑量組和高劑量組住院天數分別為(8.5±1.2)d和(7.6±1.3)d，布洛芬低劑量組和高劑量組住院天數分別為(4.3±1.1)d和(4.6±1.4)d。對乙酰氨基酚組平均住院天數長于布洛芬組(P<0.05)，且對乙酰氨基酚低劑量組平均住院天數長于高劑量組(P<0.05)。

2.2喘息癥狀評分治療后，高、低劑量對乙酰氨基酚組癥狀評分均高于布洛芬組(P<0.05)。見表2。

表2　治療后喘息癥狀評分比較±s，分)

2.3皮質激素使用率(靜脈或口服)住院過程中有44例患兒需接受靜脈或口服皮質激素。對乙酰氨基酚組有27例，其中12例(13.63%)來自低劑量組，15例(18.29%)來自高劑量組；布洛芬組有17例，其中8例(9.41%)來自低劑量組，9例(10.34%)來自高劑量組。對乙酰氨基酚組皮質激素使用率高于布洛芬組(P<0.05)。

3　討論

大量流行病學證據表明，對乙酰氨基酚暴露可增加喘息性疾病的患病率[5-6]。本研究結果表明，相對于布洛芬，對乙酰氨基酚暴露可增加兒童喘息性疾病伴發熱的嚴重程度，而且存在著量效反應。對于對乙酰氨基酚暴露與喘息性疾病之間的作用機制，目前尚不明確，但已有學者考慮有以下可能：對乙酰氨基酚可能通過降低人體呼吸道內還原型谷胱甘肽的存量[7]，從而削弱呼吸道抗氧化防御系統，進而增加呼吸道內氧自由基數量，造成氣道損傷及高反應性、平滑肌收縮及β受體功能受損、血管通透性增加及炎性介質的釋放等[8-9]，而以上所述變化與哮喘發作具有密切關聯；體內較低的谷胱甘肽水平，也會影響 Th1-Th2 細胞因子的反應模式，進而誘發喘息性疾病的發生[10]。

值得說明的是，本研究仍存在較大不足，本研究應用布洛芬作為對照而不是采用安慰劑對照，因安慰劑處理發熱性疾病會讓受試兒童在較長的實驗時間接受不標準及不可接受的處理，處于道德和現實考慮，顯然這是難以執行及不符合倫理的。這也存在一個可能，不是對乙酰氨基酚增加了喘息性疾病的嚴重程度，而是布洛芬降低了喘息性疾病的嚴重程度。我們知道氣道炎癥與喘息性疾病顯著相關，布洛芬的抗炎作用可能在急性發熱疾病中提供保護，從而減少了喘息性疾病的發生。

綜上所述，對乙酰氨基酚暴露與兒童喘息性疾病伴發熱的發作強度存在較強關聯，雖然仍未完全明確其中作用機制，但兒科醫生應在這之前盡量避免使用對乙酰氨基酚，將對乙酰氨基酚使用限制在布洛芬不適用的情況下。

[1]Varner A E,Busse W W,Lemanske R F Jr.Hypothesis: decreased use of pediatric aspirin has contributed to the increasing prevalence of childhood asthma[J].Ann Allergy Asthma Immunol,1998,81(4):347-351.

[2]Shaheen S O,Sterne J A,Songhurst C E,Burney P G.Frequent paracetamol use and asthma in adults[J].Thorax,2000,55(4):266-270.[3]García-Marcos L,Sanchez-Solis M,Perez-Fernandez V.Early exposure to acetaminophen and allergic disorders[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol,2011,11(3):162-173.

[4]Newson R B,Shaheen S O,Chinn S,et al.Paracetamol sales and atopic disease in children and adults: an ecological analysis[J].Eur Respir J,2000,16(5):817-823.

[5]Beasley R,Clayton T,Crane J,et al.ISAAC Phase Three Study Group. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6-7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme[J]. Lancet 2008,372(9643):1039-1048.

[6]Beasley R W,Clayton T O,Crane J,et al.ISAAC Phase Three Study Group. Acetaminophen use and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in adolescents: International Study of Asthma and Allergies in Childhood Phase Three[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(2):171-178.

[7]Dimova S,Hoet P H,Dinsdale D,et al.Acetaminophen decreases intracellular glutathione levels and modulates cytokine production in human alveolar macrophages and type II pneumocytes in vitro[J].Int J Biochem Cell Biol,2005,37(8):1727-1737.

[8]Farquhar H,Stewart A,Mitchell E,et al.The role of paracetamol in the pathogenesis of asthma[J].Clin Exp Allergy,2010,40(1):32-41.

[9]Barnes P J.Reactive oxygen species and airway inflammation[J].Free Radic Biol Med,1990,9(3):235-243.

[10]Peterson J D,Herzenberg L A,Vasquez K,et al.Glutathione levels in antigen-presenting cells modulate Th1 versus Th2 response patterns[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(6):3071-3076.

R 725.6doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2016.09.014

2016-01-04)