以色素脫失斑為首發表現的嬰幼兒結節性硬化癥12例分析

肖媛媛 邢嬛 徐教生 馬琳

100045北京，首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科

·論著·

以色素脫失斑為首發表現的嬰幼兒結節性硬化癥12例分析

肖媛媛 邢嬛 徐教生 馬琳

100045北京，首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科

目的 探討無神經系統癥狀的嬰幼兒結節性硬化癥的臨床特點。方法 分析12例嬰幼兒期結節性硬化癥患兒的臨床表現，同時對其中5例進行反射式共聚焦顯微鏡檢查，2例進行皮膚活檢組織病理檢查及電鏡檢查。結果 12例患兒就診年齡2～18個月，中位數8.6個月。在出現神經癥狀前，多表現為色素脫失斑、側腦室室管膜下結節/腦室壁結節、心臟橫紋肌瘤和腎臟多發囊腫。5例行反射式共聚焦顯微鏡檢查，結果均表現為色素環結構完整，無缺失，折光變暗，邊緣不清晰。組織病理檢查：基底細胞色素顆粒及黑素細胞局灶減少；電鏡檢查：基底層黑素細胞胞質中可見正常數量黑素顆粒。結論 嬰幼兒期的結節性硬化在出現神經癥狀前，主要表現為色素脫失斑，臨床上易與白癜風相混淆，反射式共聚焦顯微鏡檢查結果可以作為與色素減退類疾病相鑒別的依據之一。

結節性硬化癥；嬰兒；色素沉著不足；白癜風；顯微鏡檢查，共焦

結節性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種多系統受累的神經皮膚綜合征，是少數依靠臨床表現就能診斷的遺傳性疾病之一，但對于0～2歲、未出現神經癥狀、僅有色素脫失斑的TSC患兒，則容易誤診。現對近3年收集的12例以色素脫失斑為首發表現的嬰幼兒TSC進行分析。

對象與方法

一、對象

2012年3月至2015年2月在北京兒童醫院皮膚科門診就診的12例TSC患兒（表1）。男6例，女6例。就診年齡2～18個月。12例家族中均無TSC史。12例患兒均因全身散在色素脫失斑就診皮膚科門診，其中5例在他院診斷為白癜風。

二、方法

1.輔助檢查：12例患兒做頭顱CT或MRI檢查，并同時進行心臟B型超聲檢查，其中10例行腎臟B型超聲檢查。因患兒難以配合，均未進行眼底檢查。12例就診前均無抽搐表現，未行腦電圖檢查。2例進行白斑處皮損組織病理檢查及電鏡檢查。5例進行白斑處及正常皮膚處反射式共聚焦顯微鏡檢查。

2.診斷標準：采用2012年國際結節性硬化癥聯盟制定的診斷標準［1］。遺傳學診斷標準：在正常組織中檢測到TSC1或TSC2有意義的突變，即可明確診斷。若檢測結果為陰性，不能除外結節性硬化的診斷。臨床診斷標準：主要指征：①色素脫失斑（≥3個，直徑≥5 mm）；②面部血管纖維瘤（≥3個）或額部斑塊；③非創傷性指甲或甲周纖維瘤（≥ 2個）；④鯊魚皮樣斑；⑤多發性視網膜錯構瘤；⑥皮質發育不良：包括皮質結節和腦白質放射狀遷移線；⑦側腦室室管膜下結節；⑧室管膜下巨細胞星形細胞瘤；⑨心臟橫紋肌瘤；⑩淋巴管肌瘤病；11○血管平滑肌脂肪瘤。次要指征：①“Confetti”皮損損害（碎紙屑樣白斑）；②牙釉質小凹（≥3個）；③口腔纖維瘤（≥2個）；④視網膜無色性斑塊；⑤多發性腎囊腫；⑥非腎臟錯構瘤。明確診斷：2個主要指征或1個主要指征加2個次要指征。可能診斷：1個主要指征或2個次要指征。其中僅有主要指征中10及11，無其他指征，不能明確診斷。

結 果

一、臨床表現

1.皮膚表現：12例均可見全身散在3處以上的色素脫失斑，無明顯節段性分布，邊界清楚（表1，圖1、2）。12例均未見鯊魚皮樣斑、面部血管纖維瘤及甲周纖維瘤。

2.癲癇發作：患兒來自本院皮膚科，就診前均未出現過癲癇發作。

3.神經精神發育狀態：12例就診前均未出現運動及神經發育障礙。

二、輔助檢查結果

頭顱CT或MRI檢查：2例CT顯示室管膜下多發結節狀鈣化灶（圖3）。5例MRI顯示腦室壁多發小結節狀稍短T1短T2信號影（圖4），其中3例還同時顯示腦白質內多發長T2信號。4例MRI顯示腦室室管膜下多發結節狀短T1短T2信號，其中1例同時顯示腦白質內多發長T1長T2信號。另1例患兒同時行頭顱CT及MRI檢查，CT示左頂葉腦白質內多發點狀高密度灶，MRI示雙側大腦半球皮層下白質內長T1長T2信號。

其他檢查：12例中有4例出現心臟多發橫紋肌瘤。10例經超聲檢查的患兒中6例多囊腎，1例雙腎實質回聲增強，其余3例正常。2例行皮膚活檢，組織病理結果顯示：表皮輕度角化過度，棘層略增厚，基底細胞色素顆粒及黑素細胞局灶減少，真皮血管周圍少量淋巴、組織細胞浸潤（圖5）；電鏡檢查結果顯示：基底層黑素細胞胞質中可見正常數量黑素顆粒（圖6）。5例共聚焦顯微鏡檢查均顯示：白斑處與正常皮膚處相比較，前者色素環結構完整，無缺失。折光變暗，邊緣不清晰（圖7）。

圖1 1例患兒右上肢見大片色素脫失斑 圖2 1例患兒軀干可見4處色素脫失斑，呈現柳葉形改變 圖3 1例患兒頭顱CT顯示多發結節狀鈣化灶 圖4 1例患兒頭顱MRI顯示雙側腦室壁多發小結節狀稍短T1短T2信號

討 論

圖5 皮損組織病理檢查 表皮輕度角化過度，棘層略增厚，基底細胞色素顆粒及黑素細胞局灶減少，真皮血管周圍少量淋巴、組織細胞浸潤（HE×200） 圖6 基底層黑素細胞胞質中可見正常數量黑素顆粒，箭頭所指為黑素顆粒（×6 000） 圖7 皮膚反射式共聚焦顯微鏡檢查 黑素細胞數量減少，亮度減低，黑素分布均勻，皮損區與正常皮膚分界區常不清晰（箭頭所指為色素環）

TSC可累及全身多個臟器，包括腦、皮膚、腎、眼及心臟等器官，不同患者之間可能存在著不同的臨床表現。以往認為TSC表現為特征性三聯征：癲癇、智力低下和面部血管纖維瘤［2］。但是，多項研究顯示，在<5歲的TSC患兒中，色素脫失斑是其最常見的臨床表現，發生率高達90%，而且多為患兒的首發癥狀［3］。因此對于<2歲，未出現神經癥狀，僅有色素脫失斑的TSC而言，皮膚科醫師應與其他色素減退性疾病相區別。本組患兒均以色素脫失斑為主要癥狀就診，就診前均未出現癲癇發作或者神經精神發育狀態異常的狀況，臨床上極易與白癜風混淆。部分學者認為，兩者的區別在于以下4點：結節性硬化癥的白斑①常在出生時即存在；②數目3個或3個以上；③大小和顏色不易改變；④伴有其他表現如癲癇［4］。但從本組患兒的表現看，僅有5例患兒為出生后即有色素脫失斑，且有3例為生后2個月才開始出現。3例患兒色素脫失斑的面積、大小隨年齡增大而增大、增多。本組患兒就診前均未出現結節性硬化癥的神經癥狀表現。以上3點均與文獻中分析不符。故不能僅靠此4點來將兩種疾病鑒別開，還需要一些特殊的輔助檢查，包括Wood燈檢查、偏振光皮膚鏡、反射式共聚焦顯微鏡檢查及相應的影像學檢查。Wood燈下，白癜風呈現白堊色改變，而結節性硬化癥的白斑則顯示為灰白色。偏振光皮膚鏡檢查，白癜風毛囊周圍色素殘留是其區別于其他色素減退性疾病的特點之一，而結節性硬化癥不存在這個表現［5］。在反射式共聚焦顯微鏡檢查中，穩定期白癜風區域可見色素環完全缺失，交界處界限清晰，白斑周邊正常皮膚色素環完整，折光明亮［6］。而結節性硬化癥患兒白斑顯示色素環結構完整，無缺失，折光變暗，邊緣不清晰。白癜風患者多數情況下，無神經系統等多系統受累，而結節性硬化癥則表現為多系統改變，其中顱內多以側腦室室管膜下結節或室管膜下巨細胞星形細胞瘤等為主要表現［7］，心臟多以橫紋肌瘤為主要表現［8］，腎臟則以血管平滑肌脂肪瘤或囊腫為主要表現［9］。

本病在臨床上還需與無色素痣及脫色性色素失禁癥相鑒別。無色素痣皮損分布多為孤立型或節段型，極少見到全身散發者，大部分皮損邊緣不規則，呈現潑水樣外觀或鋸齒狀、卵石狀、羽毛狀。組織病理顯示表皮突變平，基底部色素減退，基底層噬色素細胞增多。電鏡下黑素小體數量減少，體積變小，染色變淺［10］。在反射式共聚焦顯微鏡檢查中，無色素痣的白斑區域基底細胞環大致存在，其上色素減少相對均勻，無明顯色素缺失區域，折光變弱，整體圖像較暗淡［11］。而結節性硬化癥的白斑為全身散發，無明顯節段式分布，典型皮損呈現灰白色刀尖狀外觀［12］。脫色性色素失禁癥以皮膚線狀、渦旋狀或斑狀色素減退斑為特征，常伴有神經、骨骼等系統異常，其影像學改變無典型特征［13］，由此可與結節性硬化癥相鑒別。

綜上所述，對于出生或生后不久出現的、數量≥3個、每個直徑≥5 mm、呈現散發趨勢、表現為“刀尖狀、灰葉狀”色素脫失斑或色素減退斑的患兒，均應警惕結節性硬化癥的可能。需要完善以下問診及檢查：①詢問患兒有無智力發育落后或抽搐史；②詢問其3代家系中有無家族史及類似的皮膚表現、癲癇的情況；③完善相關眼科及口腔檢查及血壓監測；④如有可疑神經癥狀改變，應行腦電圖及頭顱MRI或CT檢查，了解有無皮質發育不良或側腦室室管膜下結節及室管膜下巨細胞星形細胞瘤；⑤每年進行腹部MRI檢查，了解有無腎臟血管平滑肌脂肪瘤或囊腫，檢查腎功能；⑥進行超聲心動圖檢查，了解有無心臟橫紋肌瘤；心電圖檢查，了解有無傳導阻滯［14］。

治療方面，針對面部血管纖維瘤及甲周纖維瘤，可采取冷凍、手術切除及磨削治療，但治療后易出現復發［15］。近期報道，早期應用強脈沖光治療面部血管纖維瘤，可起到明顯效果［16］。更新的研究顯示，外用雷帕霉素及其衍生物可以有效緩解面部血管纖維瘤的生長，并促進其消退［17］。近期有學者也嘗試外用雷帕霉素治療色素脫失斑，而其他皮膚改變的治療方案，仍在研究當中。

［1］Northrup H,Krueger DA,International tuberous sclerosis complex consensus group.Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update:recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference［J］.Pediatr Neurol,2013,49（4）:243-254.DOI:10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001.

［2］Morse RP.Tuberous sclerosis［J］.Arch Neurol,1998,55（9）:1257-1258.

［3］Jozwiak S,Schwartz RA,Janniger CK,et al.Skin lesions in children with tuberous sclerosis complex:their prevalence,natural course,and diagnostic significance［J］.Int J Dermatol,1998,37（12）:911-917.

［4］孫新芬,嚴淑賢,陳連軍,等.結節性硬化癥98例臨床表現對診斷的意義［J］.中國皮膚性病學雜志,2009,23（5）:285-287.Sun XF,Yan SX,Chen LJ,et al.Diagnostic significance of clinical manifestations in 98 patients with tuberous sclerosis ［J］.Chin J Derm Venereol,2009,23（5）:285-287.

［5］孟如松,趙廣,蔡瑞康,等.偏振光皮膚鏡在白癜風早期診斷及與其他色素減退斑鑒別中的應用［J］.中華皮膚科雜志,2009,42（12）:810-813.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2009.12.003.Meng RS,Zhao G,Cai RK,et al.Application of polarized light dermoescopy in the early diagnosis of vitiligo and its differential diagnosis from other depigmented diseases［J］.Chin J Dermatol,2009,42（12）:810-813.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2009.12.003.

［6］賴來桂,許愛娥.幾種色素減退性皮膚病的共聚焦激光掃描顯微鏡圖像特點［J］.中華皮膚科雜志,2011,44（4）:273-275.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2011.04.015 Lai LG,Xu AE.In vivoconfocal laser scanning microscopic features of several hypopigmented diseases［J］.Chin J Dermatol,2011,44（4）:273-275.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2011.04.015.

［7］徐梓榕,馮陽寧,謝雷,等.結節性硬化的MRI診斷［J］.放射學實踐,2006,21（2）:130-132.DOI:10.3969/j.issn.1000-0313.2006.02.007.Xu ZR,Feng YN,Xie L,et al.MRI Diagnosis of tuberous sclerosis［J］.Radiologic Practice,2006,21 （2）:130-132.DOI:10.3969/j.issn.1000-0313.2006.02.007.

［8］鄭淋,金蘭中,王芳韻,等.小兒心臟橫紋肌瘤的超聲心動圖診斷及分析其與結節性硬化癥的關系［J］.中國超聲醫學雜志,2012,28（9）:817-819.DOI:10.3969/j.issn.1002-0101.2012.09.018.Zheng L,Jin LZ,Wang FY,et al.Pediatric cardiac rhabdomyoma and its relation with tuberous sclerosis ［J］.Chin J Ultras Med,2012,28（9）:817-819.DOI:10.3969/j.issn.1002-0101.2012.09.018.

［9］孫新芬,王涌,駱肖群,等.腹部超聲檢查在診斷結節性硬化癥中的應用價值［J］.中國臨床醫學,2010,17（5）:745-747.DOI:10.3969/j.issn.1008-6358.2010.05.047.Sun XF,Wang Y,Luo XQ,et al.Diagnostic value of abdominal ultrasound screening in patients with tuberous sclerosis［J］.Chin J Clin Med,2010,17 （5）:745-747.DOI:10.3969/j.issn.1008-6358.2010.05.047.

［10］嚴昉,項蕾紅,李穎,等.無色素痣的臨床、組織學和超微結構觀察［J］.中華皮膚科雜志,2010,43（8）:549-554.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2010.08.010.Yan F,Xiang LH,Li Y,et al.Clinical,histopathologic and ultrastructural characteristics of achromic naevus ［J］.Chin J Dermatol,2010,43（8）:549-554.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2010.08.010.

［11］王瑩,管志偉,林楊楊,等.皮膚共聚焦激光掃描顯微鏡在兒童色素減退性疾病診斷中的應用［J］.中華皮膚科雜志,2015,48（7）:496-499.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.07.014.Wang Y,Guan ZW,Lin YY,et al.Application of confocal laser scanning microscopy in the diagnosis of hypopigmentation disorders in children［J］.Chin J Dermatol,2015,48（7）:496-499.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.07.014.

［12］許德清.結節性硬化病的診治新進展［J］.皮膚性病診療學雜志,2014,21（6）:435-436.DOI:10.3969/j.issn.1674-8468.2014.06.002.Xu DQ.New advances in diagnosis and treatment of tuberous sclerosis complex ［J］.J Diagn Ther Dermato-venereol,2014,21（6）:435-436.DOI:10.3969/j.issn.1674-8468.2014.06.002.

［13］Failla P,Romano C,Schepis C.Hypomelanosis of Ito:asyndrome requiring a multisystem approach ［J］.Australas J Dermatol,1997,38（2）:65-70.

［14］Jacks SK,Witman PM.Tuberous sclerosis complex an update for dermatologists［J］.Pediatr Dermatol,2015,32（5）:563-570.DOI:10.1111/pde.12567.

［15］Verheyden CN.Treatment of the facial angiofibromas of tuberous sclerosis［J］.Plast Reconstr Surg,1996,98（5）:777-783.

［16］Papadavid E,Markey A,Bellaney G,et al.Carbon dioxide and pulsed dye laser treatment of angiofibromas in 29 patients with tuberous sclerosis［J］.Br J Dermatol,2002,147（2）:337-342.

［17］Dill PE,De Bernardis G,Weber P,et al.Topical everolimus for facial angiofibromas in the tuberous sclerosis complex:a first case report［J］.Pediatr Neurol,2014,51（1）:109-113.DOI:10.1016/j.pediatrneurol.2014.02.016.

Analysis of tuberous sclerosis initially manifested as hypomelanotic macules in 12 infants

Xiao Yuanyuan,Xing Huan,Xu Jiaosheng,Ma Lin

Department of Dermatology,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China

Objective To investigate clinical characteristics of tuberous sclerosis（TSC）without nervous system abnormalities in infants.Methods Clinical manifestations of 12 infants with TSC were analyzed.Reflectance confocal microscopy（RCM）was performed in 5 of the 12 infants.Two patients underwent histopathological examination and electron microscopic examination.Results The age at first clinic visit for TSC ranged from 2 to 18 months（median,8.6 months）among these patients.Before occurrence of nervous symptom,TSC mainly manifested as hypomelanotic macules,nodules in the subependymal layer or walls of lateral ventricles of the brain,cardiac rhabdomyoma and multiple renal cysts.RCM revealed intact dermal papillary rings with low reflectivity and obscure boundaries in 5 infants.Histopathological examination showed a local decrease in melanocytes and pigment granules in basal cells.Electron microscopic examination showed a normal number of melanin granules in the cytoplasm of melanocytes in the basal layer.Conclusions Before appearance of nervous system abnormalities,TSC mainly manifests as hypomelanotic macules in infants,and is easily confused with vitiligo in clinic.RCM examination may serve as a useful method to distinguish infant TSC from hypopigmented diseases.

Tuberous sclerosis;Infant;Hypopigmentation;Vitiligo;Microscopy,confocal

Xing Huan,Email:xinghuan63@aliyun.com

邢嬛，Email：xinghuan63@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.009

北京市醫院管理局臨床醫學發展專項（ZYLX201601）

Fund program:Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical Medicine Development of Special Funding Support（ZYLX201601）

2015-07-24）

（本文編輯：吳曉初）