2-氨基-6-氯鳥嘌呤的合成工藝改進研究

應夢遙，李堅軍

（浙江工業大學藥學院，國家化學原料藥合成工程技術研究中心，杭州 310014）

2-氨基-6-氯鳥嘌呤的合成工藝改進研究

應夢遙，李堅軍*

（浙江工業大學藥學院，國家化學原料藥合成工程技術研究中心，杭州 310014）

研究了泛昔洛韋關鍵中間體2-氨基-6-氯鳥嘌呤的合成工藝，以鳥嘌呤為起始原料，雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）為氯化劑進行氯化、水解反應合成目標產物2-氨基-6-氯鳥嘌呤。著重考察了反應溶劑、BTC用量和反應時間對氯化反應的影響，得到較優的工藝條件，總收率達到49%。該工藝操作簡單、經濟合理、環境友好，為2-氨基-6-氯鳥嘌呤的合成提供了一條新的具有潛在工業化價值的合成途徑。

2-氨基-6-氯鳥嘌呤；鳥嘌呤；雙（三氯甲基）碳酸酯；氯化反應

泛昔洛韋（Fanciclovir，FCV）是史克必成公司開發的第2代核苷類抗皰疹病毒藥物，于1993年首先在英國上市[1]。泛昔洛韋的生物利用度高、耐受性良好，并且副作用小，在英國上市的前4個月即占據了近1/3的抗病毒藥物市場[2]。近年來，隨著病毒的蔓延，泛昔洛韋的需求量急劇上升。

2-氨基-6-氯鳥嘌呤是合成泛昔洛韋關鍵中間體，也是合成其他嘌呤類抗病毒藥物（如阿巴卡韋、噴昔洛韋）的重要中間體，還可用于抗癌、降血壓和消炎藥物的合成[3]。其結構式為：

國內外對2-氨基-6-氯鳥嘌呤的合成工藝已有較多報道。早在1960年，Balsiger等首先報道了以鳥嘌呤為原料，與五硫化磷反應得到不穩定的硫代鳥嘌呤，再與氯氣反應制得2-氨基-6-氯鳥嘌呤，該路線收率為61%，但環境污染嚴重，且該硫代中間體不穩定[4]。Raymond等采用鳥嘌呤與三氯氧磷為原料，在相轉移催化劑（四甲基氯化銨）的作用下，直接氯化再水解制備2-氨基-6-氯鳥嘌呤，但該路線收率較低（約30%）[5]。日本Sumika公司使用鳥嘌呤與N,N-二甲基甲酰胺（DMF）在三氯氧磷的作用下，反應生成2-二甲氨基甲烯亞胺基-6-氯鳥嘌呤，再經醋酸水解、堿性水解、氨水重結晶精制得2-氨基-6-氯鳥嘌呤，總收率為55%～75%，該路線操作較為繁瑣，并且使用了POCl3和氨水，對環境污染嚴重[6]。史克必成公司用2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶與氨水反應或者2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶在相轉移催化劑存在下與磷酰氯反應，生成中間體2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶，然后再與原甲酸三乙酯環合制備2-氨基-6-氯鳥嘌呤，收率約為62%，該方法工藝簡單，但反應時間較長（＞28 h）[7]。綜上所述，傳統的工藝路線普遍存在三廢污染大、成本高等問題。

本研究在文獻的基礎上，設計了以鳥嘌呤為原料，雙(三氯甲基)碳酸酯（BTC）為氯化劑進行氯化反應，再經過水解反應制備2-氨基-6-氯鳥嘌呤的合成路線[6]。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Varian-400（400 MHz）核磁共振儀（d6-DMSO為溶劑，四甲基硅烷為內標），Büchi B-540熔點儀（溫度未經校正），ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀，Thermo Finnigan LCQ Advantage（ESI）質譜儀。

反應使用的薄層色譜（TLC）板，自制，硅膠GF254，使用前活化。鳥嘌呤為工業級，其余試劑為化學純，未經處理直接使用。

1.2 合成實驗

1.2.1 2-甲酰氨基-6-氯鳥嘌呤的合成

在250 mL三口瓶中加入DMF 4.7 mL、甲苯80mL，冰水浴中機械攪拌。緩慢滴加含有BTC（5.9 g，0.02 mol）的20 mL甲苯溶液，滴完后繼續反應1 h。然后，在室溫下，加入鳥嘌呤（3.0 g，0.02 mol），升溫回流反應5 h。反應式為：

反應結束后，將上述反應液倒入100 mL冰水中，分出有機相，水相用質量分數10%的NaOH溶液調節pH至3，升溫至70℃水解反應3 h，冷卻至室溫，抽濾，水洗，烘干，得到淡黃色固體2.74 g，收率69.3%。

熔點＞260 ℃，1H NMR（400 MHz，d6-DMSO）：δ 13.63（s，1H，CONH），11.95（s，1H，NH），9.32（s，1H，CHO），8.46（s，1H，CH）。MS（ESI）：m/z=196.2[MH]-，198.2。

1.2.2 2-氨基-6-氯鳥嘌呤的合成

在100 mL單口瓶中加入上述中間體2-甲酰氨基-6-氯鳥嘌呤，加入50 mL質量分數10%的NaOH溶液溶解，室溫下磁力攪拌2 h，反應式為：

反應結束后，冷卻至室溫，用質量分數35%的鹽酸中和，過濾，水洗得2-氨基-6-氯鳥嘌呤粗品。接著，所得粗品不用干燥，直接用質量分數5%的NaOH溶液重結晶，過濾，水洗，濾餅烘干，得白色固體1.67 g，收率71.0%。

熔點＞300 ℃（文獻＞350 ℃[6]）；1H NMR（400 MHz，d6-DMSO）：δ 12.81（s，1H，NH），8.07（s，1H，CH），6.74（s，2H，NH2）。MS（ESI）：m/z=168.2[MH]-，170.2。

2 結果與討論

中間體2-甲酰胺基-6-氯鳥嘌呤的水解反應操作簡單，收率相對較穩定，因此，著重對2-甲酰胺基-6-氯鳥嘌呤的合成工藝進行了討論。

2.1 反應溶劑對反應的影響

從反應條件和溶劑效應考慮，主要選用含氯的非質子極性溶劑和沸點較高的苯類溶劑為考察對象。以鳥嘌呤為原料，與BTC、DMF反應，再經水解制備2-甲酰胺基-6-氯鳥嘌呤，考察不同的溶劑對反應的影響，結果見表1。

表1 反應溶劑對氯化反應收率的影響Tab 1 Effect of reaction solvent on chlorination reaction yield

由表1可知，選擇二氯甲烷和氯仿作溶劑時幾乎無目標產物生成。選用1,2-二氯乙烷為溶劑，收率較低。選用甲苯和二甲苯作溶劑，收率相對較高。綜上，考慮高溫對反應的影響，選擇甲苯為較優的反應溶劑。

2.2 BTC用量對反應的影響

在確定了反應溶劑后，進一步對BTC用量進行了優化，結果見表2。

表2 BTC用量對氯化反應收率的影響Tab 2 Effect of BTC dosage on yield of chlorination reaction yield

由表2可知，BTC與鳥嘌呤的摩爾比為0.5時，收率較低，可能原因是氯化反應未完全進行。當BTC與鳥嘌呤的摩爾比大于1.0時，收率有了較大的提高，考慮到成本因素，選擇BTC與鳥嘌呤的摩爾比1.0的BTC投料量為較優條件。

2.3 回流時間對反應的影響

按照1.2.1節中的合成方法，考察回流時間對反應收率的影響，結果見表3。

表3 回流時間對氯化反應收率的影響Tab 3 Effect of refluxing time on chlorination reaction yield

從表3可以發現，反應收率隨著反應時間的增加而增加。當反應時間大于5 h后，收率并沒有明顯提高，因此，選擇5 h為較優反應時間。

3 結論

開發了一條以鳥嘌呤為原料、使用BTC為氯化劑進行氯化反應，再經過水解反應合成2-氨基-6-氯鳥嘌呤的工藝，總收率約為49%。同時對氯化反應中的反應溶劑、BTC的用量和反應時間進行了優化，得到的較優反應條件為：以甲苯為反應溶劑，BTC與鳥嘌呤的摩爾比1.0，回流反應5 h。此工藝操作簡單、安全、經濟合理、環境污染小，具有潛在的工業化價值。

[1]劉自貴.抗病毒感染藥物治療進展[J].現代臨床醫學,2015,41(6):468-475.

[2]關維先,關月秋.嘌呤類抗病毒藥物的進展[J].中國醫藥情報,1995,1(3):182-185.

[3]Schinazi R F,Keane T E,Liotta D C.Treatment of drogenital cancer with born netron capture therapy，and preparation of carboranyl-containingnucleosides:WO9614073[P].1996-05-17.

[4]Balsiger R W,Montgomery J A.Synthesis of potential anticancer agents.XXV.Preparation of 6-alkoxy-2-aminopurines[J].J Org Chem,1960,25:1573-1575.

[5]Raymond H M,Lewis J R.Process for the preparation of 2-amino-6-chloro-purine:EP0203685A2[P].1986-12-03.

[6]Igi M,Hayashi T.Method for producing 2-amino-6-halogenopurine and synthesis intermediate therefor:EP0543095A2[P].1993-05-26.

[7]Christopher H J.Process for preparation of 2-amino-6-chloropurine:WO9407892[P].1994-04-14.

TQ251.3+4

ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2016.05.009

*通訊聯系人。電子郵件：lijianjun@zjut.edu.cn

2016-05-18