急性腦梗死發病后6～12 h應用小劑量尿激酶、低分子肝素和奧扎格雷鈉聯合治療的臨床效果研究

何志聰，范燕明，陳 赟，黃少飛，賀 鵬

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·論著·

急性腦梗死發病后6～12 h應用小劑量尿激酶、低分子肝素和奧扎格雷鈉聯合治療的臨床效果研究

何志聰，范燕明，陳 赟，黃少飛，賀 鵬

目的探討急性腦梗死發病后6～12 h應用小劑量尿激酶、低分子肝素和奧扎格雷鈉聯合治療的臨床效果。方法選取2013年1月—2015年6月佛山市南海區第二人民醫院神經內科收治的發病至入院時間為6～12 h的急性腦梗死患者83例，按治療方法不同分為A組35例與B組48例。A組患者予以常規方法治療，B組患者予以小劑量尿激酶、低分子肝素和奧扎格雷鈉聯合治療；兩組患者均連續治療14 d。比較兩組患者治療前及治療24 h、7 d、14 d美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分，治療前、治療后14 d神經功能缺損量表(NDS)評分、Barthel指數，不良反應發生情況。結果治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療24 h、7 d、14 d B組患者NIHSS評分低于A組(P<0.05)。治療前兩組患者NDS評分、Barthel指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療14 d B組患者NDS評分低于對照組，Barthel指數高于對照組(P<0.05)。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論急性腦梗死發病后6～12 h應用小劑量尿激酶、低分子肝素和奧扎格雷鈉聯合治療的臨床效果確切，可有效改善患者神經功能，提高患者生活質量，且安全性較高。

腦梗死；尿激酶型纖溶酶原激活物；低分子肝素；奧扎格雷鈉；治療結果

何志聰，范燕明，陳赟，等.急性腦梗死發病后6～12 h應用小劑量尿激酶、低分子肝素和奧扎格雷鈉聯合治療的臨床效果研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(9)：43-46.[www.syxnf.net]

HE Z C，FAN Y M，CHEN Y，et al.Clinical effect of low-dose urokinase，low molecular heparin combined with sodium ozagrel applied after 6 to 12 hours of onset of acute cerebral infarction[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(9)：43-46.

急性腦梗死是臨床常見病、多發病，致殘率、病死率較高，其與心臟病、惡性腫瘤構成我國居民3大致死病因。目前，隨著我國人口老齡化進程加劇及人們生活方式改變，急性腦梗死發病率呈逐年上升趨勢。急性腦梗死具有發病率、復發率、致殘率和病死率均較高的特點，而及時、正確的治療是挽救急性腦梗死患者生命、降低患者致殘率、提高患者生活質量的重要手段，故探討急性腦梗死的治療方法十分重要[1-2]。溶栓治療是目前治療急性腦梗死的首選方法，但其受到許多因素限制，其中時間窗是主要限制因素。目前，臨床對于超過溶栓時間窗的急性腦梗死尚無統一治療方案。本研究旨在探討急性腦梗死發病后6～12 h應用小劑量尿激酶、低分子肝素和奧扎格雷鈉聯合治療的臨床效果，現報道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準納入標準：(1)首次發生急性腦梗死，且發病至入院時間為6～12 h；(2)美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分>4分；(3)無意識障礙；(4)經顱腦CT檢查排除腦出血；(5)家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)既往有顱內出血史患者，如蛛網膜下腔出血等；(2)近3個月有顱腦創傷、心肌梗死患者；(3)近2周內行外科手術患者；(4)近3周內有胃腸道、泌尿道出血患者；(5)治療前神經系統癥狀迅速改善患者；(6)發病48 h內予以肝素和改善凝血酶原時間延長藥物，或血小板計數<100×109/L的患者；(7)應用抗凝藥物，且國際標準化比值(INR)>1.5或凝血酶原時間>15 s的患者；(8)治療前收縮壓>185 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或<90 mm Hg，舒張壓>110 mm Hg或<60 mm Hg的患者；(9)有嚴重肝、腎功能不全或糖尿病患者；(10)有活動性出血或創傷患者。

1.2一般資料選取2013年1月—2015年6月佛山市南海區第二人民醫院神經內科收治的急性腦梗死患者83例，其中男47例，女36例；年齡42～85歲，平均年齡(67.4±3.2)歲。將所有患者按治療方法分為A組35例與B組48例。兩組患者性別、年齡、發病至入院時間、NIHSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.3方法A組患者予以常規方法治療，即根據指南推薦在患者入院后予以阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司生產)300 mg，口服；依達拉奉(吉林省輝南長龍生化藥業股份有限公司生產)30 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml，靜脈滴注，2次/d；銀杏達莫(貴州益佰制藥股份有限公司生產)20 ml加入0.9%氯化鈉溶液250 ml，靜脈滴注，1次/d。B組患者予以三聯抗栓治療：患者入院后予以小劑量尿激酶(珠海市麗珠集團股份有限公司生產)20萬U加入0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注；奧扎格雷鈉(山東華魯制藥有限公司生產)80 mg(250 ml)，靜脈滴注；低分子肝素(河北常山生化藥業股份有限公司生產)0.4 ml，皮下注射；24 h后復查顱腦CT或MRI，排除出血后采用A組方法治療。兩組患者均連續治療14 d。

表1　兩組患者一般資料比較

注：NIHSS=美國國立衛生研究院卒中量表；a為χ2值

1.4觀察指標比較兩組患者治療前及治療24 h、7 d、14 d NIHSS評分，治療前、治療14 d神經功能缺損量表(NDS)評分、Barthel指數，不良反應發生情況。(1)NIHSS評分：0～1分為正常或趨于正常，2～4分為輕度卒中，5～15分為中度卒中，16～20分為中重度卒中，21～42分為重度卒中，評分越高表明神經功能缺損程度越嚴重。(2)NDS評分根據全國第四屆腦血管病學術會議通過的“腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準”進行評定；(3)Barthel指數包括進食、洗澡、修飾、穿衣、大便、小便、上廁所、床椅轉移、行走、上下樓梯10項，根據是否需要接受幫助及其程度分為0分、5分、10分、15分4個等級，評分越高表明日常生活能力越好。

2　結果

2.1NIHSS評分治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療24 h、7 d、14 d B組患者NIHSS評分低于A組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

Table 2Comparison of NIHSS score between the two groups before treatment，after 24 hours，7 days and 14 days of treatment

組別例數治療前治療24h治療7d治療14dA組3514.7±6.313.3±8.2a12.7±7.5a11.2±6.2aB組4815.8±5.110.2±6.4a 9.3±5.5a 8.6±4.2a t值0.7922.0282.5132.044P值>0.05<0.05<0.05<0.05

注：與治療前比較，aP<0.05

2.2NDS評分、Barthel指數治療前兩組患者NDS評分、Barthel指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療14 d B組患者NDS評分低于對照組，Barthel指數高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

Table 3Comparison of NDS score and Barthel index between the two groups before treatment and after 14 days of treatment

組別例數NDS評分治療前 治療14dBarthel指數治療前 治療14dA組3535.6±4.424.3±4.8a30.1±4.362.0±6.6aB組4836.6±4.315.5±4.6a28.6±3.369.6±7.4at值0.6182.1320.7142.067P值>0.05<0.05>0.05<0.05

注：與治療前比較，aP<0.05；NDS=神經功能缺損量表

2.3不良反應A組患者出現出血轉化4例，不良反應發生率為11.4%；B組患者出現出血轉化3例，不良反應發生率為6.3%。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.476，P>0.05)。兩組患者均未出現消化道出血、泌尿道出血及死亡。

3　討論

腦組織對缺血、缺氧非常敏感，腦組織供應血流中斷4～6 min即可發生不可逆性損傷，其是一個動態演變過程，在不可逆腦梗死組織周圍常存在處于缺血狀態但尚未完全梗死的區域(即缺血半暗帶)，故挽救缺血半暗帶是急診溶栓治療的病理、生理學基礎。

目前，急性腦梗死公認的最有效治療方法為溶栓治療，且溶栓治療越早越好。溶栓治療的目的是恢復腦血流供應[3]。重組型纖溶酶原激活劑(rt-PA)和尿激酶是我國目前使用的主要溶栓藥物，在歐美國家僅使用rt-PA[4]。缺血半暗帶發展為不可逆性損傷的時間稱為“溶栓治療時間窗”，溶栓治療受時間窗限制。目前，有效挽救缺血半暗帶的溶栓治療時間窗為4.5～6.0 h[5]。臨床靜脈溶栓治療常受多種因素限制，主要為溶栓治療時間窗、年齡以及出血風險等。研究表明，由于人們對腦梗死的認識有限、就診不及時、急診處置不當等因素，以及基層醫院的條件限制，急性腦梗死患者于發病6 h內至神經科就診并實施溶栓治療的數量較少，大部分患者在接受治療時已超過溶栓治療時間窗[6]。美國僅5%的急性腦梗死患者可接受溶栓治療[7-8]，若溶栓治療時間窗為4.5 h，則應用rt-PA溶栓治療的患者僅有1%～2%[9]。對于不能采用溶栓治療的急性腦梗死患者，國內專家推薦予以抗血小板聚集、降纖、神經保護治療，但抗凝治療尚存在爭議[10]。

溶栓治療時間窗并非是一個絕對值，如終末動脈梗死患者由于發生缺血時側支循環較差，其溶栓治療時間窗常在3 h內；大動脈主干或大的分支堵塞時，患者由于側支循環較好，溶栓治療時間窗可>6 h。近年來開展了較多擴展溶栓治療時間窗的研究[11]，其中對超溶栓治療時間窗的急性腦梗死患者的治療方法研究甚多，如CT灌注成像指導下動脈溶栓治療[12-13]，CT和MRI指導下靜脈溶栓治療[14]，連續多次尿激酶治療[15]，應用小劑量降纖酶治療等。納入患者的發病至入院時間跨度大，即發病后6～24 h，甚至達48 h，發病時間越久患者使用尿激酶治療的風險越高；另外，由于某些患者需要特殊設備及技術(如CT、MR灌注成像等)治療，在基層醫院難以開展。有研究通過推測L型鈣離子通道活動及鉀離子通道活動發現，缺血半暗帶的神經保護可延遲至12 h，并非傳統概念的6 h[16-17]。因此，針對急性腦梗死發病后6～12 h治療策略的研究具有重要的臨床意義。“中國急性缺血性腦卒中診治指南2014”推薦超溶栓治療時間窗的缺血性腦卒中患者使用阿司匹林及神經保護劑(依達拉奉、丁基苯酞等)[18]，但限制條件較多，不適用于基層醫院，因此仍需尋求適合基層醫院開展的溶栓治療方法。

尿激酶作為典型溶栓劑，可直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，激活纖溶酶、降解纖維蛋白凝塊及血液循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用。低分子肝素作為經典抗凝劑，其通過與抗凝血酶及其復合物結合，加強對Ⅹa因子和凝血酶的抑制作用，發揮抗血栓形成的作用；且可以限制血栓向缺血半暗帶延伸，可減小梗死范圍，并維持該區域的血流。奧扎格雷鈉是血栓烷(TX)合成酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2轉向內皮細胞。內皮細胞可促進PGI2合成，從而保持TXA2與前列腺環素(PGI2)平衡，增加血中前列腺素濃度[19-20]，抑制血小板的聚集和血管擴張作用。急性腦梗死患者予以小劑量尿激酶、低分子肝素和奧扎格雷鈉聯合治療后行顱腦MRI檢查仍可見責任病灶，故聯合用藥不一定具有溶栓作用，但可抑制血栓形成，并減少大面積腦梗死的發生；在聯合治療基礎上增加前列腺素可激活一氧化氮-環磷酸鳥苷及PGI2-環磷酸腺苷等第二信號通路，增加一氧化氮和PGI2含量，促進靶向性擴張腦缺血組織的微動脈和新生血管形成，改善側支循環，增加缺血局部血流灌注，恢復缺血半暗帶血供。

本研究結果顯示，治療前兩組患者NIHSS評分間無差異，治療24 h、7 d、14 d B組患者NIHSS評分低于A組；治療前兩組患者NDS評分、Barthel指數間無差異，治療14 d B組患者NDS評分低于對照組，Barthel指數高于對照組；兩組患者不良反應發生率間無差異。表明急性腦梗死發病后6～12 h應用小劑量尿激酶、低分子肝素和奧扎格雷鈉聯合治療的臨床效果確切，可有效改善患者神經功能，提高患者生活質量，且安全性較高，值得臨床推廣應用。但本研究未納入治療前后凝血功能指標，且患者的發病至入院時間超出“中國急性缺血性腦卒中診治指南”中規定的溶栓治療時間窗，具有一定的出血轉化風險，故需充分告知患者及其家屬，且必須經患者或家屬簽署知情同意書。

作者貢獻：何志聰進行實驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；范燕明、陳赟、黃少飛進行實驗實施、評估、資料收集；賀鵬進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

【拓展閱讀】

第23屆歐洲卒中大會(ESC)上公布一項注冊研究結果顯示，時間僅是溶栓治療中一個需要考慮的因素，而CT灌注成像所示急性梗死核心體積則是患者臨床獲益的更強預測因素。該研究負責人Andrew Bivard博士稱：“一方面，我們認同患者應盡快接受治療；另一方面，通過測定治療前腦組織在CT灌注成像中的狀態，我們可獲得預示治療反應有價值的信息。”

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(本文編輯：李潔晨)

Clinical Effect of Low-dose Urokinase，Low Molecular Heparin Combined with Sodium Ozagrel Applied after 6 to 12 Hours of Onset of Acute Cerebral Infarction

HEZhi-cong，FANYan-ming，CHENYun，HUANGShao-fei，HEPeng.

DepartmentofNeurology，NanhaiHospitalofGuangdongProvincialPeople′sHospital(theSecondPeople′sHospitalofNanhaiDistrict，Foshan),Foshan528251，China

HEZhi-cong，DepartmentofNeurology，NanhaiHospitalofGuangdongProvincialPeople′sHospital(theSecondPeople′sHospitalofNanhaiDistrict，Foshan),Foshan528251，China；E-mail：13709663116@139.com

ObjectiveTo explore the clinical effect of low-dose urokinase，low molecular heparin combined with sodium ozagrel applied after 6 to 12 hours of onset of acute cerebral infarction.MethodsFrom January 2013 to June 2015，a total of 86 patients with acute cerebral infarction(duration between onset and admission within 6 to 12 hours)were selected in the Department of Neurology，the Second People′s Hospital of Nanhai District，Foshan，and they were divided into A group(n=35)and B group(n=48)according to the therapeutic methods.Patients of A group received conventional treatment，while patients of B group received low-dose urokinase，low molecular heparin combined with sodium ozagrel；both groups continuously treated for 14 days.NIHSS score before treatment，after 24 hours，7 days and 14 days of treatment，NDS score and Barthel index before treatment and after 14 days of treatment，and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.ResultsNo statistically significant differences of NIHSS score was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after 24 hours，7 days and 14 days of treatment，NIHSS score of B group was statistically significantly lower than that of A group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of NDS score or Barthel index was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after 14 days of treatment，NDS score of B group was statistically significantly lower than that of control group，while Barthel index was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups(P>0.05).ConclusionThe clinical effect of low-dose urokinase，low molecular heparin combined with sodium ozagrel applied after 6 to 12 hours of onset of acute cerebral infarction is certain，can effectively improve the neurological function and quality of life，with relatively high safety.

Brain infarction；Urokinase-type plasminogen activator；Low molecular weight heparin；Sodium ozagrel；Treatment outcome

528251廣東省佛山市，廣東省人民醫院南海醫院(廣東省佛山市南海區第二人民醫院)神經內科

何志聰，528251廣東省佛山市，廣東省人民醫院南海醫院(廣東省佛山市南海區第二人民醫院)神經內科；E-mail：13709663116@139.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.011

2016-06-05；

2016-09-20)