高齡醫院獲得性肺炎患者預防性應用氟康唑抗真菌治療的療效分析

胡偉李爾然

高齡醫院獲得性肺炎患者預防性應用氟康唑抗真菌治療的療效分析

胡偉①李爾然①

目的：探討高齡醫院獲得性肺炎（HAP）患者預防性應用氟康唑抗真菌治療的療效。方法：收集2013年1月-2015年12月于本院確診為HAP的高齡患者資料，利用美國西弗吉尼亞大學醫學院（WVUH）建立的真菌感染危險因素評分系統（Multi-disease Risk Assessment Program，MDRA）進行評分，篩選出MDRA評分≥25分的患者共68例，根據是否預防性應用氟康唑抗真菌治療，分為預防組和對照組，統計對比兩組患者的病程、老年多器官功能不全綜合征（MODSE）發生率、繼發真菌感染發生率、病死率及不良反應發生率。結果：預防組病程為（14.20±2.87）d，對照組為（16.70±3.98）d，差異有統計學意義（P＜0.05）。預防組2例發生MODSE，對照組9例，差異有統計學意義（P＜0.05）。預防組真菌感染發生率9.6%，對照組為29.7%，差異有統計學意義（P＜0.05）。預防組1例患者死亡，對照組7例死亡，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中預防組2例在停氟康唑前出現了血谷丙轉氨酶輕度升高（46～80 mmol/L），及時停用氟康唑后，未予特殊治療，谷丙轉氨酶均恢復正常。結論：對高齡醫院獲得性肺炎患者預防性應用氟康唑抗真菌治療可以使患者病程縮短，預后改善，值得臨床推廣。

氟康唑； 高齡； 醫院獲得性肺炎； 真菌感染；預防

First-author’s address：The First Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China

至2015年，我國60歲以上老年人口達2.16億，80歲以上高齡老人達2400萬人。老年人尤其是高齡老人因病反復入院治療，甚至長期住院，而院內細菌性肺炎占院內感染首位。因高齡患者本身免疫功能低下，容易患各種感染性疾病，反復發生感染，需經常應用強效廣譜抗生素。而反復長期使用抗菌藥物會引起體內正常菌群環境失衡，破壞對真菌的正常生理屏障，因此增加真菌增殖和侵襲的機會，容易發生真菌感染［1］。且高齡患者病情變化迅速，極易合并老年多器官功能不全綜合征（MODSE），危及生命。Shoham等［2］認為正確辨別真菌感染的危險因素是減少患者真菌感染相關病死率的第一步。故此次研究通過收集本院近3年明確診斷為醫院獲得性肺炎（HAP）且具有真菌感染高危因素的高齡患者資料來探討預防性應用氟康唑進行抗真菌治療能否縮短病程，改善預后，使患者受益，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2013年1月-2015年12月于本院治療HAP并使用廣譜抗菌藥物治療的患者資料。入選標準：年齡≥80歲，符合1999年中華醫學會制定的醫院獲得性肺炎診斷和治療指南中的診斷標準，利用美國西弗吉尼亞大學醫學院（WVUH）建立的真菌感染危險因素評分系統（Multi-disease Risk Assessment Program，MDRA）進行評分≥25分。排除標準：診斷HAP時已明確診斷為真菌性肺炎或其他部位已經明確存在真菌感染及MODSE的患者，重癥肺炎，危重患者，資料記載嚴重不全以致不能完成本研究的患者。最后共入選68例患者，其中男48例，女20例，平均每人患有5種主要基礎疾病。根據是否預防性應用氟康唑抗真菌治療分為預防組（n=31）和對照組（n=37）。兩組患者性別、年齡、所患疾病的種類等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。該研究經醫學倫理委員會同意且患者均對本研究知情同意。

表1　兩組患者臨床資料比較

1.2方法 收集兩組患者臨床和實驗室相關資料。兩組患者均使用廣譜抗菌素進行治療，其中以碳青霉烯類，第3、4代頭孢菌素和氟喹諾酮類抗生素為主，兩種或兩種以上抗菌藥聯合應用。預防組抗細菌感染時預防性加用氟康唑，口服，1次/d，100或200 mg/次，對照組僅進行抗細菌感染治療等常規治療。最后統計兩組患者的感染病程時間（因患者高齡，癥狀及體征均不典型，故計算抗感染藥物應用總時間）、MODSE發生率、病死率、繼發真菌感染發生率和不良反應發生率，并進行對比。

1.3統計學方法 采用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者感染病程對比 預防組平均病程為（14.20±2.87）d，對照組為（16.70±3.98）d，差異有統計學意義（P＜0.05）。預防組患者平均應用氟康唑時間為應用抗生素后第3天，除3例出現繼發真菌感染后換用卡泊芬凈或米卡芬凈治療，其余患者氟康唑停藥時間均為抗菌藥停用時間或延后1～2 d，預防性應用氟康唑時間平均為11～12 d。對照組未予預防性抗真菌治療，11例患者最后臨床診斷真菌感染，診斷后根據藥敏及病情等應用氟康唑，伏立康唑，米卡芬凈，卡泊芬凈等。兩組診斷為真菌感染的患者，抗真菌藥物均于標本培養真菌陰性后第10～14天停藥。預防組抗菌素應用時間為（13.40±1.18）d，對照組為（13.70±1.26）d，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2兩組患者MODSE發生率和病死率比較 預防組3例發生繼發真菌感染，2例發生MODSE，其中1例患者死亡，病死率為3.2%。對照組11例發生繼發真菌感染，9例發生MODSE，其中8例為繼發真菌感染患者，死亡7例，7例均為發生MODSE的繼發真菌感染患者，病死率為18.9%。兩組患者MODSE發生率、繼發真菌感染率和病死率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.3兩組真菌感染發生情況 預防組3例（9.7%）臨床診斷為真菌感染，對照組11例（29.7%）臨床診斷為真菌感染。對照組9例用藥后原有癥狀好轉之后體溫再次升高，或再次出現痰黏、胸悶、氣短等呼吸道癥狀，2例用藥后出現尿中絮狀物，平均出現時間為7 d。兩組患者標本共培養出真菌菌株28株，其中白假絲酵母菌11株，熱帶假絲酵母菌6株，光滑念珠菌3株，近平滑念珠菌1株，其他7株。

2.4不良反應 預防組2例（6.5%）在停氟康唑前出現了血谷丙轉氨酶（ALT）輕度升高（46～80 mmol/L），及時停服氟康唑，未予特殊治療，ALT均自行恢復正常。且未發生嚴重不良反應，安全性較高。

3 討論

據統計真菌感染的發病率逐年上升，上個世紀50年代，真菌感染的發病率僅為0.3%，而最近一些數據顯示已經升至11.3%，增長速度在各種病原微生物感染中居首位，真菌感染已經成為危重患者死亡及院內感染的重要原因［3-5］。真菌感染多發生在老年患者，多伴有非常嚴重的基礎疾病，因病長期應用激素，經常進行侵入性檢查或操作，營養不良，機體免疫力下降，而且隨著廣譜抗生素在臨床的廣泛使用，更加容易出現機體菌群失調，進而出現真菌感染［6-7］。

本研究兩組患者均為高齡反復住院或者長期住院患者。高齡患者?；加卸喾N基礎疾病，營養狀態較差，且多存在中心及外周導管植入，反復發生多部位感染，使用一般抗生素很難控制病情，極易發生病情惡化，導致多器官功能障礙，甚至死亡。目前對于這樣的高齡患者發生感染時主張重拳出擊，即在疾病早期立即使用強效廣譜抗生素控制病情，待標本培養回報后再根據藥敏結果換用較為敏感窄譜抗生素，但是在臨床工作中也發現這樣的患者標本回報結果多為多重耐藥菌感染，于是不得不繼續應用強效廣譜抗生素。故高齡患者在發生HAP時均采用三代頭孢、四代頭孢、氟喹諾酮類、碳青霉烯類等強效廣譜抗生素，甚至兩種或者兩種以上藥物聯合應用。據報道，真菌血癥患者中有98%～100%患者主要病因是廣譜抗菌素的大量使用［8］。由于兩組病人均年老體弱，本身即具有多個真菌感染的高危因素，甚至可能發生細菌真菌混合感染，而此時在必須應用廣譜抗生素的情況下，更易引起真菌感染。

目前，真菌涂片和真菌培養仍然是臨床上最常用的真菌檢測方法。真菌涂片所需時間較短，但陽性率較低且特異性差，僅供臨床參考。真菌培養耗時較長，培養陽性率較低，有研究顯示真菌血培養的陽性率＜50%［9］。而痰培養陽性率雖較血培養高，但容易受口腔寄生真菌影響，故需要根據臨床癥狀進一步判斷。

繼發真菌感染診斷和治療難度大，嚴重威脅老年患者的生命，增加患者及家人甚至是社會的經濟負擔，故真菌感染的關鍵是預防。那么高齡患者在必須應用廣譜抗菌素治療的情況下如何預防和治療繼發真菌感染、如何選擇合適治療時機值得廣大醫務工作者探討［10］。對存在念珠菌血癥危險因素的危重癥患者，是否給予預防性抗真菌治療目前還存在爭議［11］。

隨著年齡增加，老年患者的T淋巴細胞和呼吸道局部的分泌性免疫球蛋白（Ig）A逐漸減少，免疫功能下降［12］。國內研究報道，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的老年患者中預防性應用口服氟康唑可以有效提高患者體液免疫功能，降低患者肺部真菌感染率，縮短住院時間，且安全性較高［13］。Saha等［14］也曾報道在＞60歲的老年重度COPD患者中預防性應用氟康唑抗真菌治療肺部真菌感染發生率明顯低于未接受氟康唑治療者，但對于＜60歲重度COPD患者，卻沒有相同的發現。故也可以推測，年齡是繼發真菌感染的一個非常重要的高危因素，在老年患者中，免疫力低下，呼吸道生理防御功能降低，咳嗽反射能力下降，排痰功能減弱，更易發生機會性真菌感染。

本研究主要針對年齡＞80歲的HAP患者，分析口服氟康唑能否使真菌感染發生率下降并使病程縮短。結果表明，高齡HAP患者口服小劑量氟康唑有效地降低了繼發性真菌感染的發生率，同時也使病情得到及時控制，使感染總病程縮短，MODSE的發生率和病死率下降。

氟康唑是三唑類抗真菌藥的典型代表，在臨床中應用最為廣泛。其具有高效、低毒、性質穩定、與血漿蛋白結合率低、半衰期長等特點。作用機制主要是通過抑制真菌的細胞色素P450，阻斷真菌細胞上的一種重要物質-麥角甾醇的合成，從而影響其細胞膜的通透性而抑制真菌生長繁殖［15］。而且食物不影響氟康唑的吸收，口服和靜脈給藥生物利用度相近，超過90%，因此兩種給藥方式可產生幾乎相同的血藥濃度。所以無論口服或靜脈給藥，藥物分布均迅速而廣泛，療效好，生物利用度高，毒副作用較少，是目前比較理想的抗真菌藥物［16］。高齡患者多存在冠心病、慢性心功能不全等心臟疾病，心臟儲備能力下降，感染后每日靜脈液體量增多，容易誘發心功能不全或心功能不全加重，所以對于高齡患者，口服給藥是比較理想的方式。

氟康唑的主要副作用是肝臟損傷。老年人肝臟對許多依賴肝細胞的細胞色素P450系統代謝的藥物清除能力下降，但是氟康唑對真菌細胞膜中的細胞色素P450的結合力遠高于對哺乳動物細胞色素P450的結合力，因而對人類肝毒性低［17］。本研究中，治療組僅2例發生血谷丙轉氨酶輕度升高（46～80 mmol/L），及時停服氟康唑，未予特殊處置，谷丙轉氨酶均恢復正常。表明氟康唑肝毒性小，可安全用于高齡患者。

本研究發現繼發真菌共14例，培養菌株28株，其中非白色念珠菌如熱帶念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌等較前增多，雖然本研究樣本量有限，但是臨床工作中也有同感，與國外文獻［18］報道一致。

Montagna等［19］在一項多中心研究得出重癥患者真菌感染后病死率很高，高達61.5%。雖然大多并不是直接死于真菌感染而是原有基礎疾病，但真菌感染明顯加速了患者病情的進展，最后導致患者死亡。本研究繼發真菌感染14例，死亡8例，病死率為57.1%，略低于以上研究，除外樣本量不足的原因，考慮本研究雖然入組患者為高齡患者，但可能與排除了重癥肺炎和危重患者有關。

有研究發現，早期經驗性治療雖然有引發過度治療和住院費用增加的風險，但是可以抑制病情惡化，降低病死率［20］。本研究預防性口服氟康唑，雖然醫療費用有所增加，但是與明顯降低了繼發真菌感染的發生率和病死率相比，不值一提。且若患者發生真菌感染，其抗真菌治療的藥物如卡泊芬凈，米卡芬凈，伏立康唑等費用均較昂貴，而且用藥療程較長。

《念珠菌病治療臨床實踐指南》（美國感染病學會2009年更新）中指出重癥患者預防性抗真菌治療研究中均未發現念珠菌屬的氟康唑耐藥現象增加或出現念珠菌種屬比例的顯著改變。

因為真菌感染臨床診斷難度大，臨床表現不典型，且真菌感染是院內感染的常見微生物，在譚玉萍等［21］對高齡老年肺炎的臨床分析中發現HAP組真菌感染明顯高于CAP組，占28.6%。分析原因為HAP組患者與CAP組相比，全身營養狀況差，住院時間長，交叉感染機會明顯增加，加之反復應用廣譜抗生素，易造成菌群失調，從而導致真菌感染。

所以本研究治療組患者病程明顯短于對照組，原因可能為及早應用氟康唑，患者體內已經達到抗真菌的血藥濃度，故即使出現真菌感染，氟康唑也立即發揮抗真菌作用，使真菌感染消滅于萌芽中，加大氟康唑的預防作用，從而不會因為繼發真菌感染使病情遷延不愈。另外還有可能患者本身為細菌真菌混合感染，又因為廣譜抗菌素的使用使得真菌感染加重。故盡早使用氟康唑也起到積極治療作用。若等待細菌培養結果回報明確診斷為真菌感染勢必會耽誤治療，使患者病程延長。

高齡患者發生繼發真菌感染，病死率高，早期診斷困難，預防性應用用氟康唑抗真菌治療能大大降低其患病率和病死率。通過本臨床分析證實，高齡醫院獲得性肺炎患者預防性應用氟康唑抗真菌治療可以縮短患者病程，改善預后，病死率下降，使患者受益。

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Curative Effect Analysis of Prophylactic Use of Fluconazole Antifungal Therapy in Elderly Patients with Hospital Acquired Pneumonia

HU Wei，LI Er-ran.//Medical Innovation of China，2016，13（29）：115-119

Objective：To investigate the efficacy of prophylactic use of fluconazole antifungal therapy in the elderly patients with hospital acquired pneumonia （HAP）.Method：The clinical data of elderly patients who from January 2013 to December 2015 in our hospital diagnosed as HAP were collected.Useing the fungal infection risk factors scoring system by the West Virginia University School of Medicine established （Multi-disease Risk Assessment Program， MDRA） for grading ，MDRA score more than 25 points were selected with a total of 68 cases. According to whether prophylactic use of fluconazole ，the patients divided into prevention group and control group. The course of disease ， the incidence of multiple organ dysfunction syndrome in elderly patients（MODSE），secondary fungal infection rate， fatality rate and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Result：The course of the prevention group was （14.20±2.87）d，the control group was （16.70±3.98）d，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.The incidence of MODSE of the prevention group was 2 cases（6.5%）， the control group was 9 cases（24.5%），and the difference was statistically significant（P＜0.05）.The incidence of fungal infection of the prevention group was 9.6%，the control group was 29.7%，and the difference was statistically significant （P＜0.05）.1 case was death in the prevention group and 7 cases were in the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.In the prevention group before fluconazole stopped，there were 2 cases with ALT slightly elevated（46-80 mmol/L），timely after discontinuation of fluconazole，and no special treatment，alanine aminotransferase recovered to normal.Conclusion：Elderly hospital acquired pneumonia patients with prophylactic use of Fluconazole antifungal therapy can shorten the course of patients，improve the prognosis，it is worthy of clinical promotion.

Fluconazole； Elderly； Hospital acquired pneumonia； Fungal infection； Prevention

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.29.031

①中國醫科大學附屬第一醫院 遼寧 沈陽 110001

李爾然

（2016-05-18） （本文編輯：程旭然）