奧沙利鉑聯合替吉奧二線治療晚期膽囊癌的臨床效果

牛　楠　劉　佳　吳　榮　曾越燦.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤科，遼寧沈陽00；.遼寧省腫瘤醫(yī)院婦產科，遼寧沈陽004

奧沙利鉑聯合替吉奧二線治療晚期膽囊癌的臨床效果

牛楠1劉佳2吳榮1曾越燦1
1.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤科，遼寧沈陽110022；2.遼寧省腫瘤醫(yī)院婦產科，遼寧沈陽110042

目的觀察奧沙利鉑聯合替吉奧二線治療晚期膽囊癌的臨床效果及安全性。方法選取2011年6月～2015年6月在中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院住院治療的40例吉西他濱化療后出現進展的經病理組織學證實的晚期膽囊癌患者，根據治療方法不同，分為治療組和對照組各20例。治療組給予奧沙利鉑聯合替吉奧，替吉奧膠囊40mg/m2，每天2次，餐后口服，d1～d14；奧沙利鉑130mg/m2，靜脈滴注3 h，d1。對照組給予替吉奧口服化療，替吉奧40mg/m2，每天2次。兩組均以治療28 d為1個周期，完成至少2個周期治療后評價療效及安全性，直至疾病進展或毒性不能耐受，最多治療6個周期。觀察兩組疾病臨床治療效果及不良反應情況。結果近期臨床療效比較：治療組總有效率及總疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。遠期療效比較，治療組中位疾病進展時間及中位總生存時間均長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組粒細胞減少及皮疹發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），經對癥治療后均得到有效緩解。結論奧沙利鉑聯合替吉奧較單藥替吉奧治療晚期膽囊癌效果優(yōu)，值得臨床推廣應用。

替吉奧曰奧沙利鉑曰膽囊癌曰晚期曰吉西他濱曰最佳支持治療

近年來膽囊癌在全球的發(fā)病率及死亡率逐年上升，尤其在日本、韓國等亞洲國家［1］。在我國，以上海市為例，膽囊癌的發(fā)病率同樣呈遲緩上升趨勢，2008年膽囊癌總體發(fā)病率較2001年增長了55%［2］。膽囊癌早期缺乏特異癥狀，大部分患者發(fā)現時已進入晚期，僅10%患者得到早期診斷，適合手術治療；膽囊癌惡性程度高，侵襲性強，即使接受手術治療后的患者依然很快出現復發(fā)或者遠處轉移。因此，系統(tǒng)化療對于晚期膽囊癌患者尤其重要。

奧沙利鉑聯合化療治療進展與轉移性結直腸癌已取得明顯效果［3］。近年來，其用于晚期胃癌的治療，療效也較優(yōu)［4］。替吉奧是一種由替加氟（FT）、吉美拉西（CDHP）和奧替拉西鉀（OXO）組成的復方口服抗腫瘤藥物，口服給藥后替加氟在體內緩慢轉變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用［5-6］。替吉奧現廣泛應用于胰腺癌、乳腺癌、晚期胃癌及頭頸部腫瘤的治療，但在膽囊癌中的應用較少。本研究收集了2011年6月～2015年6月在中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診的晚期膽囊癌患者，探討奧沙利鉑聯合替吉奧二線治療晚期膽囊癌的療效及安全性，現將結果報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2011年6月～2015年6月在我院住院治療的晚期膽囊癌患者40例，其中男27例，女13例；年齡35～76歲，中位年齡56.5歲；所有患者均為初次接受含有吉西他濱的化療后無效且距末次化療結束至少間隔4周以上。其中有6例接受過手術治療，其余34例確診時已失去手術機會。所有患者膽囊癌均經細胞學或組織病理學確診；晚期（局部晚期或存在復發(fā)轉移）經臨床及影像學檢查確診，病灶均可測量。患者預計生存期大于12周，KPS評分≥60分。所有復治患者血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等基本正常。治療前均簽署知情同意書。根據治療方法不同回顧性將患者分為兩組，治療組及對照組，各20例。治療組男13例，女7例；年齡35～72歲，中位年齡54.9歲；對照組男14例，女6例；年齡36～76歲，中位年齡57.3歲。兩組一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

治療組：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注3 h，d1；替吉奧膠囊40mg/m2，每天2次，餐后口服，d1～d14，28 d為1個周期，至少完成2個周期。血常規(guī)及肝腎功能等需定期復查。化療期間均給予格拉司瓊止吐、還原型谷胱甘肽護肝治療，并給予口服VB1、VB6預防及治療奧沙利鉑的神經毒性。給予奧沙利鉑治療時需注意保暖，必要時給予重組人粒細胞集落刺激因子（GCSF）、白介素-11（IL-11）等治療。

對照組：替吉奧40 mg/m2，每天2次，餐后口服，連續(xù)28 d為1個周期，而后休息14 d，至少完成2個周期。觀察兩組臨床療效及不良反應發(fā)生情況。

1.3療效及安全性評價標準

1.3.1臨床療效評價治療2個周期后進行近期療效評價，采用實體瘤療效評價標準（RECIST），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD）。有效率（RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。遠期療效評價：每個月隨訪1次，直至病情進展，總結疾病進展時間（TTP）及總生存時間（OS）。

1.3.2不良反應治療每周期均進行毒副反應評價。采用《美國國家癌癥研究所-通用毒性標準》（NCI-CTC）3.0版［7］的分級標準評價，將不良反應分為0～Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；生存率的計算用Kaplan-Meier法，兩組生存率比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組臨床療效比較

本研究共有40例患者接受治療，出現1例Ⅳ度骨髓抑制及2例Ⅲ度皮疹，要求終止治療，不計入療效評價，但計入不良反應評價。

近期臨床療效比較：治療組總有效率及總疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。遠期療效比較：治療組中位TTP及中位OS均長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2兩組毒副反應比較

共40例患者均可進行不良反應評價，主要不良反應為骨髓抑制、消化道反應、肝功能異常、皮疹等。治療組粒細胞減少及皮疹發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組中有1例出現IV度粒細胞減少，經集落刺激因子治療后好轉；對照組及治療組中各有1例出現Ⅲ度皮疹。兩組均無治療相關性死亡發(fā)生。見表2。

3　討論

目前世界范圍內廣泛應用以吉西他濱為主的聯合化療方案作為晚期膽囊癌的一線化療。英國一項多中心隨機Ⅲ期臨床研究（UKABC-02）［8］共34個中心入組410例晚期或轉移的膽管癌、膽囊癌或壺腹部癌患者，結果顯示與吉西他濱單藥治療相比，吉西他濱聯合順鉑使不能手術的晚期膽道癌患者的中位無進展生存期（8.0個月比5.0個月）和中位生存期（11.7個月比8.1個月）顯著延長，患者耐受性較好。該研究是目前關于膽系腫瘤最大的多中心Ⅲ期臨床研究，其支持吉西他濱聯合順鉑方案成為晚期膽道癌一線化療的“金標準”。

表2　兩組不良反應比較（例）

但是吉西他濱化療失敗后并沒有標準的二線化療方案。本研究采用奧沙利鉑聯合替吉奧和替吉奧單藥治療接受過吉西他濱化療失敗的晚期膽囊癌患者。多項國外臨床試驗顯示，替吉奧二線治療晚期膽囊癌的有效率在4.0%～22.7%，中位無進展生存期為2.3～5.5個月，中位總生存期為6.0～13.5個月［9-15］。本研究治療組采用奧沙利鉑聯合替吉奧治療，有效率為22.2%，疾病控制率為55.6%；對照組采用替吉奧單藥治療，有效率為15.8%，疾病控制率為47.4%；與國外同類文獻報道比較，高于Kobayashi等［11］的同類Ⅱ期臨床研究（RR：4.0%），低于Sasaki等［12］的同類研究（RR=22.7%）。本研究治療組中位TTP為4.5個月，中位總生存期為8.1個月，與Suzukie等［14］的同類研究結果相當。本研究顯示，晚期膽囊癌患者應用奧沙利鉑聯合替吉奧化療效果明確，值得臨床推廣應用。

在本研究中，所有的毒副反應均可預測。Ⅲ～Ⅳ度不良反應事件并不常見，且經過對癥治療后均得到有效緩解，未出現化療相關性死亡。主要不良反應為骨髓抑制、消化道反應、皮疹等。其中有1例出現Ⅳ度骨髓抑制，經集落刺激因子治療后緩解；2例出現Ⅲ度皮疹，多項臨床試驗報道皮疹發(fā)生率為4.0%～66.7%，本研究與之相當［16-21］。除以上3例患者終止治療外，其余患者均耐受性良好。

一部分腫瘤學家認為晚期膽囊癌患者化療獲益不高，往往采用最佳支持療法。在英國，大部分晚期膽囊癌患者采用最佳支持療法，僅有17%的患者應用藥物化療；在日本大部分晚期膽囊癌患者應用替吉奧化療［5］。印度學者Sharma等［17］的Ⅱ期臨床研究對比了最佳支持療法和化療的臨床療效，結論顯示晚期膽囊癌患者化療能夠延長生存期，改善生存質量，使患者受益。本研究結果顯示，采用奧沙利鉑聯合替吉奧和替吉奧單藥治療晚期膽囊癌患者，均有一定的臨床效果，患者耐受性良好，且聯合用藥效果更優(yōu)，但本研究樣本量較小，仍需要后期大量多中心臨床試驗予以支持。

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Clinical effect of Oxalip latin combined w ith S-1 as second-line chemother－apy for advanced biliary tract cancer

NIU Nan1LIU Jia2WU Rong1ZENG Yuecan1
1.Department of Medical Oncology，Shengjing Hospital of China Medical University，Liaoning Province，Shenyang 110022，China；2.Department of Gynaecology and Obstetrics，the Tumor Hospital of Liaoning Province，Liaoning Province，Shenyang 110022，China

Objective To observe the efficacy and safety of Oxaliplatin combined with S-1 monotherapy as secondline chemotherapy for advanced biliary tract cancer.M ethods 40 patients with pathologically proven advanced biliary tract cancer who had shown disease progression while receiving GEM-based chemotherapy in Shengjing Hospital of China Medical University from June 2011 to June 2015 were selected.According to the treatmentmethod，patientswere divided into two groups，each group had 20 cases.Patients in the treatment group were given S-1 capsule 40 mg/m2twice a day，oral after meal，d1-d14；Oxaliplatin 130 mg/m2，intravenous drip for 3 h，d1.Patients in the control group were given S-1 orally，40 mg/m2twice a day.The two groups were all taken 28 d as a cycle.Therapeutic effects and safety were evaluated after 2 cycles of treatment at least，until disease progression or toxicity intolerance，most treatment for 6 cycles.The clinical therapeutic effects and adverse reaction of the two groups were observed.Results The recent clinical curative effect comparison showed that the total effective rate and the total disease control rate in the treatment group were higher than those of the control group，with statistically significant differences（P＜0.05）.The long-term curative effect comparison showed that the median of time to progression and overall survival in the treatment group were longer than those of the control group，with statistically significant differences（P＜0.05）.Incidence of granulocytopenia and rash in the treatment group were higher than those of the control group，with statistically significant differences（P＜0.05），after symptomatic treatment allwere effectively relieved.Conclusion The effect of Oxaliplatin combined with S-1 for advanced biliary tract cancer is better than S-1 monotherapy，which is worthy of clinical popularization and application.

S-1；Oxaliplatin；Biliary tract cancer；Advanced；Gemcitabine；Best supportive care

R979.1；R735.8

A

1673-7210（2016）06（c）-0142-04

國家自然科學基金資助項目（81201803）。

吳榮（1962-），碩士，主任醫(yī)師；研究方向：腫瘤放化療。

（2016-01-20本文編輯：趙魯楓）