慢性HBV攜帶狀態自然轉歸的研究

劉娜　武瓊　徐光華　李春霞　任婷婷　吳殿磊

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慢性HBV攜帶狀態自然轉歸的研究

劉娜武瓊徐光華李春霞任婷婷吳殿磊

目的通過縱向隨訪慢性HBV攜帶狀態者的臨床資料，探討其臨床特征，分析其不同轉歸的相關預測因子。方法用實時熒光定量聚合酶鏈反應(FQ-PCR)及時間分辨熒光免疫分析(TRFIA)技術檢測218例慢性HBV感染者血清中HBV DNA、HBsAg、HBeAg含量,用速率法檢測ALT水平。結果隨訪時間為1年～10年，中位隨訪時間4.5年。至隨訪終點共有63例(28.90%)從免疫耐受狀態過渡到免疫清除狀態，性別、年齡、家族史、飲酒史可影響慢性HBV感染臨床轉歸。結論慢性HBV攜帶狀態患者應定期隨訪，可根據相關預測因素采取個體化管理。

慢性HBV感染；免疫耐受期；自然轉歸

慢性HBV感染的自然史可分為4個階段，免疫耐受期(慢性HBV攜帶狀態)，免疫清除期(HBeAg陽性慢性乙型肝炎)，非活動性HBsAg攜帶狀態(非活動性或低復制期)，再活動期(HBeAg陰性慢性乙型肝炎)，這是一個動態的轉歸過程，并不是所有患者均經歷以上各期，各期也不是連續不變的[1]。慢性HBV感染的自然轉歸主要受病毒和宿主因素影響，通過對本期患者的研究可為臨床治療及預測預后提供理論基礎。

資料和方法

一、一般材料

研究了從2013年1月至2015年3月期間延安大學附屬醫院感染科門診及住院部所收集的既往診斷為慢性HBV感染狀態，即免疫耐受的患者定期全面規范復查的厚本病歷資料以及期間新診斷的慢性HBV感染免疫耐受狀態的患者臨床資料共218例。男性103例、女性115例，平均年齡(23.19±11.51)歲，年齡3～60歲。診斷符合2005年12月北京公布的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準。

二、臨床評價指標

(一)飲酒史對診斷明確的酒精性肝病入選時需排除，但對達不到酒精性肝病的乙醇量且飲酒≥5年即為具有飲酒史。

(二)勞累史生活不規律、長時間工作、勞動強度過大、心理壓力過重導致的失眠、焦慮、記憶力減退等情況持續6個月或更久。

(三)方法用實時熒光定量聚合酶鏈反應(FQ-PCR)及時間分辨熒光免疫分析(TRFIA)技術檢測218例慢性HBV攜帶狀態者血清中HBV DNA、HBV M含量，用速率法檢測ALT水平。

結　　果

一、患者回顧性隨訪資料

截取5年期間(2008年-2013年)實驗設備和試劑保持統一的慢性HBV攜帶狀態的患者回顧性隨訪病例資料143例，其中80例患者保持免疫耐受狀態，稱為免疫耐受組；63例患者在5年間陸續進入免疫清除狀態，稱為免疫清除組。

二、臨床轉歸不同自然史組的一般臨床資料比較

保持免疫耐受狀態組與進入免疫清除組之間在性別、年齡上比較差異有統計學意義(χ2=5.942，P=0.015)、(t=4.89，P=0.000)。見表1。

表1　臨床轉歸不同自然史組的一般臨床資料比較

三、臨床轉歸不同自然史組的流行病學資料比較

保持免疫耐受狀態組與進入免疫清除組之間在家族史、飲酒史上比較差異有統計學意義(χ2=20.44，P=0.000)、(χ2=16.88，P=0.000)，勞累史兩組間差異無統計學意義(χ2=0.064，P=0.800)。見表2。

表2　臨床轉歸不同自然史組的流行病學資料比較

四、基線HBsAg與CHB感染的免疫耐受狀態向免疫清除狀態過渡的關系

基線HBsAg水平按照≤400 ng/mL、>400 ng/mL分組比較發生率(Kaplan Meier法)。結果顯示，兩條曲線開始有重疊，后期HBsAg≥400 ng/mL曲線在HBsAg<400 ng/mL曲線上方，Log-rank比較組間差異無統計學意義(χ2=2.444，P=0.118)。說明與HBsAg≤400 ng/mL相比，HBsAg>400 ng/mL時，CHB感染者更易保持在免疫耐受狀態，但是差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1。

圖1　基線HBsAg與免疫清除發生率(Log-rank比較，P=0.118)

討　　論

HBV攜帶狀態分為慢性HBV攜帶狀態即免疫耐受期和非活動性HBsAg攜帶狀態即免疫控制期。免疫耐受期處于自然史的最早階段，更好地了解這一階段的自然轉歸，也是與HBV作斗爭的萬里長征第一步。一般在嬰幼兒時期感染HBV的患者，要經歷長達數十年的免疫耐受期，僅5%可自發清除HBV[2]，大部分患者則要經歷常年定期的臨床監測，把握其從免疫耐受階段過渡到免疫清除期或其他階段的抗病毒治療時機。對218例慢性HBV攜帶狀態患者進行回顧性的動態隊列研究，分析不同臨床轉歸的特征及獨立預測因子，完善慢性HBV感染自然史。218例慢性HBV感染免疫耐受期患者，年齡平均為(23.19±11.51)歲，有明確乙型肝炎家族史者占85.2%，符合近年大量關于HBV感染自然史的研究顯示，慢性HBV感染免疫耐受期的患者多是通過母嬰垂直傳播或幼年期感染HBV,其人群的主體為兒童和青少年且感染年齡越小，免疫耐受的程度越重[2-3]。

5年期間(2008至2013年)實驗設備和試劑保持統一的慢性HBV攜帶狀態的患者回顧性隨訪病例資料143例，其中80例患者保持免疫耐受狀態，63例患者在5年間陸續進入免疫清除狀態。研究發現男性更易發生免疫清除，可能與男性易受酗酒、肥胖等因素影響有關，更有可能的原因是機體的免疫反應存在性別差異[4]，且年齡影響慢性HBV感染的臨床轉歸。本研究顯示，保持免疫耐受期患者的年齡小于進入免疫清除期的患者。HBV母嬰傳播者絕大多數發展為免疫耐受期慢性HBV感染[5]，母嬰傳播感染的兒童可能對HBV有較高的耐受性，肝損傷輕微，然而常發展為慢性HBV攜帶狀態，可能與分泌型HBeAg參與了免疫耐受的誘導有關。有乙型肝炎家族史、無飲酒史的患者更穩定地保持在免疫耐受期。故有研究表明，長期慢性HBV攜帶狀態的患者有明顯的家族聚集性, 其原因多考慮與人類白細胞抗原(HLA)系統有關。提示機體HLA的遺傳異質性是影響HBV清除的重要因素[6-9]。酒精可以破壞人體的防御系統，使淋巴細胞功能受損，且代謝產物(如氧自由基等)不斷增多，進而可能導致肝臟發生病變甚至危及生命,故飲酒的患者更易進入免疫清除期。雖然在勞累史方面兩組無明顯差異，但勞累可影響肝細胞恢復及損失免疫功能，更建議肝病患者養成良好的生活習慣。

過去多數認為HBsAg不能反映病毒有無復制、傳染性的強弱及預后[10]。本研究發現雖然保持免疫耐受期組與進入免疫清除期組HBsAg無差異性，但其在保持免疫耐受期組水平相對較高，間接表明HBsAg可能與HBeAg一樣，其水平越高，免疫耐受的程度越大。且從免疫耐受期過渡到免疫清除期的患者中，HBsAg、HBeAg、HBV DNA的滴度下降，轉氨酶顯著升高。這與近期有兩項分別來自亞洲和歐洲的前瞻性研究報道了CHB自然史的不同階段血清HBsAg水平及其與病毒學和臨床轉歸的關系研究一致[11-12]。

雖然目前的慢性乙型肝炎防治指南，建議免疫耐受期的患者，屬于定期檢測的對象，暫不給予治療，但是Chen等[13]在慢性HBV自然史的研究中發現高病毒載量是肝癌和肝硬化發生的重要相關因素，Chu和Liaw[14]對240例基線ALT正常的HBeAg陽性且高病毒載量的感染者的自然過程長期研究結果顯示，30歲之前進行抗病毒治療后肝硬化的發生率僅為1%，40歲以后的HBV感染者不論是經過治療還是自發地清除病毒和發生HBeAg血清學轉換，相對于年輕的患者，肝硬化發生率仍較高，可高達30%左右。換句話說這種病毒的清除是以肝硬化為代價。故對慢性HBV攜帶狀態的患者應密切監測，根據相關轉歸的預測因素采取個體化管理非常必要。

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(本文編輯：易玲)

延安市惠民計劃項目(2014HM-09)

716000陜西延安大學附屬醫院感染病科

徐光華，Email：yaxugh@163.com

2015-12-28)