含有甘氨酸和L-脯氨酸多肽的轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)研究

張 勇，孫艷美，原現(xiàn)瑞，楊毅華

(1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018；2.河北省藥用分子化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北石家莊 050018；3.河北科技大學(xué)河北省分析測(cè)試研究中心，河北石家莊 050018)

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含有甘氨酸和L-脯氨酸多肽的轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)研究

張 勇1,2，孫艷美1，原現(xiàn)瑞3，楊毅華1,2

(1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018；2.河北省藥用分子化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北石家莊 050018；3.河北科技大學(xué)河北省分析測(cè)試研究中心，河北石家莊 050018)

肽鏈轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)的形成與其結(jié)構(gòu)中分子內(nèi)氫鍵的存在有著直接關(guān)系，可通過(guò)檢測(cè)肽鏈中分子內(nèi)氫鍵的存在情況對(duì)肽鏈轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。為了深入研究具有轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)的肽類(lèi)化合物，以甘氨酸、L-脯氨酸為原料，叔丁氧羰基和苯胺為封端基團(tuán)，在HBTU，HATU縮合劑的作用下制備了2種三肽和3種四肽。通過(guò)1H NMR，IR及MS對(duì)合成產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，用核磁共振等梯度變溫氫譜實(shí)驗(yàn)對(duì)合成的多肽分子內(nèi)氫鍵進(jìn)行檢測(cè)，用1H-1H NOE對(duì)形成的分子內(nèi)氫鍵的羰基位置進(jìn)行推測(cè)。實(shí)驗(yàn)表明：在合成的5種多肽中，有3種多肽形成了分子內(nèi)氫鍵，2種未形成。在形成分子內(nèi)氫鍵的多肽中都有-Gly-L-Pro-Gly-片段，而只有-L-Pro-Gly-或-Gly-L-Pro-片段的多肽未形成分子內(nèi)氫鍵；形成分子內(nèi)氫鍵的羰基位置為與苯胺氮?dú)湎噙B的羰基，形成分子內(nèi)氫鍵的氮?dú)湮恢脼榕c叔丁氧羰基相連的氮?dú)洹?/p>

生物有機(jī)化學(xué)；轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)；分子內(nèi)氫鍵；核磁共振光譜；-Gly-L-Pro-Gly-片段；多肽

肽鏈的轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)是蛋白質(zhì)的一種二級(jí)結(jié)構(gòu)[1-3]，是通過(guò)自身骨架結(jié)構(gòu)中的羰基和酰胺基團(tuán)之間的分子內(nèi)氫鍵形成的，氫鍵是肽鏈轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的主要作用力[1]。蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)可分為γ，β，α和π-轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)，分別由3，4，5和6個(gè)氨基酸通過(guò)分子內(nèi)的氫鍵而形成[4]。其中，β-轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)肽鏈中出現(xiàn)一種180°的轉(zhuǎn)折，是最常見(jiàn)的、數(shù)量最大的轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)[2]。在轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)中，甘氨酸和L-脯氨酸出現(xiàn)的概率很大，L-脯氨酸為轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)提供所必需的順勢(shì)構(gòu)象。

具有轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)的肽類(lèi)化合物正逐漸成為開(kāi)發(fā)新型藥物先導(dǎo)化合物的一個(gè)新來(lái)源。直鏈肽分子的結(jié)構(gòu)在體內(nèi)易受到各種蛋白酶的作用而分解失活[5-9]。肽類(lèi)激素與G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)間相互作用的構(gòu)效關(guān)系研究表明，受體能夠識(shí)別并結(jié)合具有β-轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性肽，以及經(jīng)過(guò)修飾的β-轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)肽鏈片段[10-11]。內(nèi)源性肽構(gòu)象柔軟，可以結(jié)合在G蛋白偶聯(lián)受體的不同位點(diǎn)，同時(shí)又受蛋白酶水解的影響較大，而β-轉(zhuǎn)角構(gòu)象模擬物構(gòu)象剛性大，相對(duì)于內(nèi)源性肽有很大優(yōu)勢(shì)。因此基于具有“回轉(zhuǎn)”結(jié)構(gòu)的藥效基團(tuán)的藥物化學(xué)研究成為一個(gè)很受關(guān)注的領(lǐng)域[12-18]。

筆者設(shè)計(jì)了含有甘氨酸和L-脯氨酸的5種多肽鏈，分別為N-叔丁氧羰基-甘氨酸-L-脯氨酸-甘氨酸-苯胺三肽(化合物1)，N-叔丁氧羰基-甘氨酸-甘氨酸-L-脯氨酸-甘氨酸-苯胺四肽(化合物2)，N-叔丁氧羰基-甘氨酸-L-脯氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯胺四肽(化合物3)，N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯胺四肽(化合物4)，N-叔丁氧羰基-甘氨酸-甘氨酸-L-脯氨酸-苯胺三肽(化合物5)，多肽分子的結(jié)構(gòu)如圖1所示。采用核磁共振光譜和質(zhì)譜對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，通過(guò)核磁共振等梯度變溫氫譜實(shí)驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行了分子內(nèi)氫鍵檢測(cè)，從中篩選出3種含有轉(zhuǎn)角構(gòu)象的化合物,對(duì)具有轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)的多肽進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系研究，為相關(guān)研究提供新思路和新方法。

圖1 多肽分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of peptides

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和試劑

SGWX-4 顯微熔點(diǎn)儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司提供)；Bruker AVANCE Ⅱ 500 MHz 核磁共振儀(瑞士 Bruker Boispin 公司提供)；LC-MS2010EV 液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(日本島津公司提供)；ZF-2型三用紫外儀(上海市安亭電子儀器廠提供)。

HBTU(Shanghai Medpep Co., Ltd提供)；HATU(Shanghai Medpep Co., Ltd提供)；N,N-二異丙基乙胺(Shanghai Medpep Co., Ltd提供)；CDCl3(Cambridge Isotope Laboratories. Inc提供)；二氯甲烷(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司提供)；N,N-二甲基甲酰胺(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司提供)等。

1.2 多肽鏈的合成

合成多肽片段的方法采用碳端到氮端的液相逐一合成法[19-21]，5種多肽鏈的合成方法類(lèi)似，以合成化合物1闡述多肽鏈的合成過(guò)程。

在裝有滴液漏斗、溫度計(jì)和回流冷凝管并附帶氯化鈣干燥管的250 mL四口燒瓶中，加入1 mol/mL氫氧化鈉水溶液110 mL，加入天然氨基酸0.1 mol；將22.3 g (0.1 mol) 二碳酸二叔丁酯溶解到75 mL叔丁醇中，使其在1 h內(nèi)滴加完畢，室溫下將反應(yīng)液攪拌過(guò)夜。后處理方法為用正己烷(30 mL)萃取，保留水相；再置于0～5 ℃的冰水浴中，向水相中滴加飽和硫酸氫鉀水溶液，攪拌，調(diào)節(jié)pH值為1～1.5，用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取。用薄層色譜檢測(cè)有機(jī)相，展開(kāi)劑石油醚與乙酸乙酯體積比為2∶1(加入1滴冰乙酸)。將有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥5 h，抽濾，將濾液濃縮，得到油狀透明液體，再加入適量正己烷，攪拌，冷卻，析出晶體，抽濾后得到白色產(chǎn)物N-叔丁氧羰基甘氨酸。

向500mL單口燒瓶中加入N-叔丁氧羰基甘氨酸1.75g(10mmol)，二氯甲烷250mL，N,N-二甲基甲酰胺25mL，苯胺1mL(11mmol)，HBTU4.3g(11mmol)，加入適量N,N-二異丙基乙胺，調(diào)節(jié)pH值為8～9，室溫下攪拌反應(yīng)12h。將反應(yīng)液濃縮，趁熱加入100mL水，有沉淀生成。用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合并有機(jī)相，依次用5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)碳酸鉀、2%(體積分?jǐn)?shù))鹽酸、水、飽和食鹽水溶液(100mL×3)進(jìn)行洗滌，得到有機(jī)相。加入適量的無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾濃縮后得到固體產(chǎn)品N-叔丁氧羰基甘氨酸-苯胺。

向250mL單口燒瓶中加入N-叔丁氧羰基甘氨酸-苯胺2.5g(10mmol)、二氯甲烷15mL、三氟乙酸10mL，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，攪拌2h，將反應(yīng)液濃縮得到油狀液體。然后進(jìn)行酰胺鍵的縮合反應(yīng)，合成路線如圖2所示，將目標(biāo)產(chǎn)物用柱層析或重結(jié)晶的方法進(jìn)行純化。對(duì)合成的多肽化合物進(jìn)行核磁共振、紅外光譜和高分辨質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確定。

圖2 多肽化合物1的合成路線Fig.2 Synthetic route of peptide 1

1.3 分子內(nèi)氫鍵的檢測(cè)

在稀溶液 (1～2 mmol/L) 中，分子間的氫鍵可以忽略，形成分子內(nèi)氫鍵的酰胺質(zhì)子具有較穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，受溫度的影響較小，有較低的溫度系數(shù)；而未形成分子內(nèi)氫鍵的酰胺質(zhì)子受溫度的影響較大，有較高的溫度系數(shù)[22]。因此本實(shí)驗(yàn)采用核磁共振等梯度變溫氫譜實(shí)驗(yàn)檢測(cè)多肽中分子內(nèi)氫鍵的形成。用CDCl3作溶劑，將目標(biāo)多肽片段配成2 mmol/L的稀溶液，進(jìn)行1H NMR實(shí)驗(yàn)。溫度變化范圍為24～48 ℃，溫度差為4 ℃。1H NMR實(shí)驗(yàn)采用zg30脈沖序列測(cè)定，譜寬為16×10-6，數(shù)據(jù)點(diǎn)65 KB，弛豫延遲0 s，掃描次數(shù)64次，指數(shù)窗函數(shù)傅里葉變換，線寬因子0.3 Hz，TMS為內(nèi)標(biāo)校正化學(xué)位移。

1.4 核磁共振1H-1H NOE實(shí)驗(yàn)

對(duì)形成分子內(nèi)氫鍵的多肽進(jìn)行核磁共振1H-1H NOE實(shí)驗(yàn)，根據(jù)NOE譜圖中的相關(guān)峰推測(cè)出形成分子內(nèi)氫鍵的羰基的位置，從而確定轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)。用CDCl3作溶劑，將目標(biāo)多肽片段配成200 mmol/L的溶液，做核磁共振1H-1H NOE實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)溫度為25 ℃，NOE譜采用NOESYGPPH脈沖序列測(cè)定，F(xiàn)1和F2維譜寬都是11×10-6，數(shù)據(jù)點(diǎn)F1×F2=4 096×256，掃描次數(shù)為96次，弛豫延遲4 s。

2 結(jié)果與討論

2.1 多肽鏈的結(jié)構(gòu)表征

2.1.1N-叔丁氧羰基-甘氨酸-L-脯氨酸-甘氨酸-苯胺三肽

2.1.2N-叔丁氧羰基-甘氨酸-甘氨酸-L-脯氨酸-甘氨酸-苯胺四肽

2.1.3 N-叔丁氧羰基-甘氨酸-L-脯氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯胺四肽

2.1.4 N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯胺四肽

2.1.5 N-叔丁氧羰基-甘氨酸-甘氨酸-L-脯氨酸-苯胺三肽

2.2 分子內(nèi)氫鍵的檢測(cè)結(jié)果

等梯度變溫1HNMR的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：多肽化合物1中的2號(hào)N—H、化合物2中的2號(hào)N—H、化合物3中的2號(hào)N—H的化學(xué)位移溫度系數(shù)小于2.6×10-9/T，即形成了分子內(nèi)氫鍵；多肽化合物4、化合物5中的N—H的化學(xué)位移溫度系數(shù)均大于2.6×10-9/T，即未形成分子內(nèi)氫鍵。多肽分子內(nèi)氫鍵檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表1所示，化合物1的1H NMR變溫實(shí)驗(yàn)圖譜如圖3所示。

表1 多肽鏈分子內(nèi)氫鍵檢測(cè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

圖3 化合物1的1H NMR變溫實(shí)驗(yàn)局部放大圖譜Fig.3 Part variable-temperature 1H NMR spectra of compound 1

2.3 核磁共振1H-1H NOE實(shí)驗(yàn)結(jié)果

核磁共振1H-1H NOE實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，化合物1的叔丁氧基上的1H和苯環(huán)上15H，16H和17H有相關(guān)峰，與叔丁氧基相連的氨基上的2H與11H有相關(guān)峰，證明上述氫原子在立體空間里相接近，可推測(cè)2位氫原子和13位羰基的氧原子形成分子內(nèi)氫鍵，其N(xiāo)OE局部放大圖如圖4所示。

同理，根據(jù)化合物2和化合物3的NOE實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可推測(cè)2位氫原子和15位羰基的氧原子形成了分子內(nèi)氫鍵。

3 結(jié) 論

1)以甘氨酸、L-脯氨酸為原料，叔丁羰基和苯胺為封端基團(tuán)，在HBTU和HATU縮合劑的作用下制備了2種三肽和3種四肽，通過(guò)1H NMR，IR及HRMS對(duì)合成產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。

圖4 多肽化合物1的局部放大NOE圖譜Fig.4 Part NOE NMR spectra of peptide 1

2)采用核磁共振等梯度變溫氫譜實(shí)驗(yàn)，對(duì)合成的5種多肽進(jìn)行了分子內(nèi)氫鍵的檢測(cè)，表明在合成的5種多肽中，有3種多肽形成了分子內(nèi)氫鍵，2種未形成。在形成分子內(nèi)氫鍵的多肽中都有-Gly-L-Pro-Gly-片段，而只有-L-Pro-Gly-或-Gly-L-Pro-片段的多肽未形成分子內(nèi)氫鍵。

3)對(duì)形成分子內(nèi)氫鍵的多肽結(jié)構(gòu)表征證明，形成分子內(nèi)氫鍵的氮?dú)湮恢脼榕c叔丁氧羰基相連的氮?dú)洌琋OE實(shí)驗(yàn)結(jié)果可推測(cè)羰基的位置為與苯胺氮?dú)湎噙B的羰基。

4)由研究結(jié)果可知，L-脯氨酸可以提供轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)形成的順勢(shì)構(gòu)象，-Gly-L-Pro-Gly-多肽鏈片段可形成轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)。

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Study on the turn structure of polypeptides containing glycine andL-proline

ZHANG Yong1,2， SUN Yanmei1， YUAN Xianrui3， YANG Yihua1,2

(1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang，Hebei 050018, China; 2.Hebei Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug, Shijiazhuang，Hebei 050018, China; 3. Analysis and Testing Center, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang，Hebei 050018，China)

The formation of turn structure in peptide chains has direct relations with intramolecular hydrogen bonds, therefore the existence of this bond can be tested to research the turn structure. Herein, two tripeptides and three tetrapeptides are synthesized by using glycine andL-proline as raw materials,t-butoxycarbonyl and aniline as capping groups, and HBTU and HATU as condensation reagents.1H NMR, IR and MS are adopted to characterize the structure of the products. Constant-gradient and variable-temperature1H NMR spectra test is used to detect the intramolecular hydrogen bond of the synthesized polypeptides, and1H-1H NOE is used for the speculation of the carbonyl group location of intramolecular hydrogen bond. The test illustrates that intramolecular hydrogen bond is found in three out of the five synthesized polypeptides, and it is not found in the other two. The polypeptides with intramolecular hydrogen bond formed all have the "-Gly-L-Pro-Gly-" segment, while the polypeptides with only "-L-Pro-Gly-" segment or "-Gly-L-Pro-" segment do not have intramolecular hydrogen bond formed. The carbonyl group forming of intramolecular hydrogen bond is attached to the amino group of the capping aniline, and amino group involved in hydrogen bond formation is linked tot-butoxycarbonyl.

bioorganic chemistry; turn structure; intramolecular hydrogen bond; nuclear magnetic resonance spectroscopy; -Gly-L-Pro-Gly- segment; polypeptide

1008-1542(2016)05-0471-06

10.7535/hbkd.2016yx05007

2016-04-25；

2016-05-24；責(zé)任編輯：張士瑩

河北省引進(jìn)留學(xué)人員資助項(xiàng)目(C2013003018)

張 勇(1972—)，男，河北滄州人，副教授，博士，主要從事藥物化學(xué)方面的研究。

E-mail:zhangyong@hebust.edu.cn

R979.9

A

張 勇，孫艷美，原現(xiàn)瑞，等.含有甘氨酸和L-脯氨酸多肽的轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)研究[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào),2016,37(5):471-476.

ZHANG Yong, SUN Yanmei, YUAN Xianrui, et al.Study on the turn structure of polypeptides containing glycine andL-proline[J].Journal of Hebei University of Science and Technology,2016,37(5):471-476.