中藥注射液：信任危機下如何補上“安全課”

中藥注射劑一度被認為是中藥現代化發展史上的標志。然而，伴隨著因中藥注射劑引發的安全事故頻頻發生，社會對中藥注射劑的爭議也越來越大。

“這個藥就像噩夢，我不愿再回憶，請你理解。”有媒體記者多次聯系凌昊（化名），幾乎都遭拒絕。

雖然已經過去許久，但茵梔黃、黃疸、溶血、死亡等詞在凌昊面前仍需盡量避免。2016年1月，凌昊的兒子小楠（化名）在服用茵梔黃顆粒劑后發生溶血，因病情發展太快，搶救無效，最終離開了人世。2016年9月7日，他剛剛以原告的身份參加完庭審，身心俱疲。不過，法院并沒有當庭宣判結果。

就在此前一周，國家食品藥品監督管理總局（下稱“食藥監總局”）正式發布了修改茵梔黃注射液說明書的公告。公告要求所有茵梔黃注射液生產企業增加“本品不良反應包括過敏性休克”等警示語，并對“不良反應”“禁忌”和“注意事項”進行修訂。值得注意的是，在禁忌癥部分，第一次明確了“新生兒、嬰幼兒禁用”。

雖然僅涉及注射液一種劑型，但凌昊相信，“這個遲來的公告，是用命換來的。”

中藥注射劑的生產工藝簡單講就是將祖傳下來的中藥藥方熬制成的湯汁進行提純的過程（新華社王定昶攝）

實際上，茵梔黃的尷尬遭遇折射的正是中藥安全性的“信任危機”。頻發的不良反應，讓中藥注射劑成了“話題劑型”。

2016年7月，食藥監總局發布的《國家藥品不良反應監測年度報告（2015年）》（下稱“監測報告”）顯示，2015年全國藥品不良反應監測網絡共收到中藥注射劑報告12.7萬例次，其中嚴重報告9798例次。2015年中藥不良反應/事件報告中，注射劑占比為51.3%。

中藥注射劑是指從中藥材中提取有效物質制成的可供注射入人體內的無菌粉末或濃溶液。

30多年來，中藥注射劑一度被認為是中藥現代化發展史上的標志。

然而，多位業內人士表示，伴隨著因中藥注射劑引發的安全事故頻頻發生，業內對中藥注射劑的爭議也越來越大。

“中藥注射劑以野蠻的方式被注入人體，而我們卻不知道它潛在的成分會給我們帶來怎樣的風險。”一位醫藥行業人士如此表述。

早在2006年，轟動全國的魚腥草注射液事件導致北京、武漢兩地6人死亡。

公開資料顯示，截至當年6月，國家藥品不良反應監測中心共接到魚腥草注射液不良反應報告5488例，嚴重藥品不良反應258例，死亡44人。

2008年10月，云南紅河州第四人民醫院6名患者在輸注完達山制藥廠生產的刺五加注射液后，先后不同程度出現了周身不適、惡心、胸悶、胸痛，隨之出現血壓下降等癥狀。醫院立即停用注射液并實施搶救，但搶救無效死亡3人，其余患者經救治脫離危險，但出現了后遺癥。據云南省衛生廳的調查，截至2008年10月13日，云南省報告完達山刺五加注射液藥物不良反應的病例達32例。

2008年10月，4名新生兒在使用了山西太行藥業的茵梔黃注射液后，其中1名出生僅9天的嬰兒死亡。原衛生部緊急召開電話會議，要求各地立即停用該批號的注射液。雖然事后查明，這是一起因基層醫生超劑量使用而釀成的悲劇，但食藥監總局藥品評價中心曾統計和分析了938例茵梔黃注射液的不良反應報告表，其中過敏性休克8例，呼吸系統損害13例，出現發熱和腹瀉癥狀的新生兒分別高達12.9%和35.48%。

在這一系列醫療安全事件中，中藥注射劑均扮演了主角。公開數據顯示，目前中國每年大約有4億人次使用中藥注射劑。

監測報告顯示，2015年中藥注射劑不良反應報告數量排名前五名的藥品分別是：清開靈注射劑、參麥注射劑、血塞通注射劑、雙黃連注射劑、舒血寧注射劑。2015年，中藥注射劑嚴重報告主要涉及全身性損害、呼吸系統損害、皮膚及其附件損害等，包括過敏樣反應、過敏性休克、寒戰、發熱、呼吸困難、胸悶、心悸、瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等表現。

此外，監測報告還稱，以上數據提示單獨或聯合其他藥品使用中藥注射劑均可出現不良事件，合并用藥可能加大中藥注射劑的安全風險。

頻頻引發安全事故的中藥注射劑出現于混亂的抗戰年代。

1940年左右，由于抗戰艱苦，藥品匱乏，柴胡熬成湯劑（用于治療流行感冒、瘧疾）被進一步以煎煮蒸餾方式制成針劑用于治療。

至此，世界上第一種中藥注射劑誕生，即“柴胡注射液”。

20年后，由于中國農村和邊遠地區霍亂、瘧疾等疾病肆虐橫行，全國掀起了轟轟烈烈的大搞中草藥群眾運動，中藥注射劑成為當時發展的重點。

公開資料顯示，至20世紀70年代，中國出現了大量的中藥注射劑品種，有資料報道的就達700多種。此后，中藥注射劑繼續升溫，20世紀八九十年代達到研發高峰。

“現在很多在用的中藥注射劑都是那時研發出來的。” 北京鼎臣醫藥咨詢負責人史立臣介紹，到目前為止，市場上生產中藥注射劑的藥企大大小小加起來已有幾千家。

據統計，近5年來，中藥注射劑市場的復合增長率約為22%，高于中成藥15.78%和整個藥品市場18.23%的增長速度。

目前，我國有303個企業具有134個中藥注射劑品種1255個不同劑型規格的生產批文，其中常用品種50多個，中藥注射劑市場規模超過320億元。

“目前，基層醫療機構使用中藥注射劑比例最高。”史立臣說。

業內人士介紹，目前基層醫療機構使用中藥注射劑的費用占用藥總費用的比例最高，約占15%，二級醫院約占7%，三級醫院只占3%至4%。

“現在北京等一些大城市的醫生已經很少傾向于使用中藥注射劑，主要也是出問題怕擔責任。”史立臣表示，“中藥注射劑嚴重不良反應多發生在縣級以下醫院的主要原因是基層醫務人員受素質和知識水平的限制，不合理用藥的現象遠比大醫院多。”

“患者在無意識中或許就被注射過中藥注射劑。”史立臣表示，“這完全取決于醫生的用藥選擇。”

中藥注射劑安全事故頻發，根源到底何在？

首當其沖的是中藥注射劑本身存在瑕疵。

“中藥注射劑的生產工藝其實不復雜，簡單講就是將祖傳下來的中藥藥方熬制成的湯汁進行提純的過程。”史立臣解釋，“但在這個過程中，提純技術是關鍵。”

史立臣介紹，現實的提純技術并沒有達到理想的標準。“當下的中藥注射劑中都存在很多不可知的成分。”

“雖然中藥注射劑在上世紀七八十年代就已廣泛興起，并發展為一個巨大的藥用市場，但中藥注射劑的質量、技術卻一直沒有改善。”中國中藥協會中藥材市場專業委員會主任周雷坦言。

“尤其需要注意的是，過去的很多中藥藥方本身就與西醫療法存在很大差異，比如有些藥方中汞、硫磺可入藥。”史立臣說，“但含有這些物質的中藥注射劑如果采取直接注入靜脈的方式，那肯定有風險。”

在史立臣看來，從中藥里提取的多種成分由于其有效性和安全性尚且是未知數，如果通過靜脈注射，繞過了腸胃屏障直接進入血液，必然存在安全隱患。

“本來通過口服的中藥藥方經過熬制提純后，在搞不清雜質是否對身體有害的情況下就注入人體血液內，本身就是一件很野蠻的事。”史立臣如是說。

伴隨著中藥注射劑成分存在不確定風險的同時，各大藥企生產的中藥注射劑產品質量也是參差不齊。

2015年2月17日，華潤三九醫藥股份有限公司（下稱“華潤三九”）被曝出“舒血寧事件”。

舒血寧主要成分為銀杏葉，輔料為葡萄糖、乙醇，是中藥注射劑的一種。

北京食藥監局發布的文件稱，在市場監督檢查過程中，華潤三九旗下北京華潤高科天然藥物有限公司（下稱“華潤高科”）生產的舒血寧注射液存在安全風險。

華潤三九的公告顯示，出現問題的舒血寧涉及兩個批次的不合格產品，并已銷入市場。

介于藥品存在安全風險，北京食藥監局要求華潤高科對存在安全風險的同批提取生產的舒血寧，按照《藥品召回管理辦法》實施召回。召回期間，華潤高科不得再繼續舒血寧的生產和銷售。

華潤三九的“舒血寧事件”僅是中藥注射劑生產質量存在問題的冰山一角。

周雷表示，目前藥廠技術水平參差不齊，一起生產就會產生問題。“醫生無法把控注射劑的質量，因為他們只是依照說明書對癥用藥。”

“事實上，中藥注射劑的生產在原材料采購上就已存在問題。”周雷說，“原材料存在問題，其提取物就更有問題。”

周雷介紹，中藥材這樣的農產品重金屬殘留、農藥殘留很高，而且由于國家沒有相關的采購標準，在市場交易時存在質量等級模糊等問題。

“在市場經濟下，沒有統一采購標準，真假偽劣實在難以辨別。不符合標準的原材料一旦進入生產線形成成品銷售，會存在嚴重的安全風險。”周雷說。

有業內人士稱，國家針對中藥注射劑的現有標準亦存在缺陷。

目前中藥注射劑的標準實際上是在套用西藥標準，但也并未完全遵循。“西藥研發的標準是經過動物實驗，而且藥品成分清楚，是國際認可的。”周雷說，“但中藥的成分十分復雜，而且在臨床實驗階段則是直接給人使用，沒有動物實驗環節。現在也被提出來，要先做動物實驗，再給人使用。”

“相對而言，中藥注射劑的成分太復雜，按理說應該采取比西藥研發更加嚴格的標準才對。”史立臣說。

“當前中藥注射劑不可測因素較多，應該確保藥品質量，詳細研究成分，關注臨床用藥情況，不斷評估后再投入市場。” 中國醫藥保健品進出口商會中藥部副主任于志斌說。

事實上，國家針對中藥注射劑存在的問題也采取了一些監管措施。

2009年7月，原國家藥監局啟動了全國“中藥注射劑安全性再評價”的專項行動，對存在嚴重安全隱患的中藥注射劑，對不能保證用藥安全、不能控制風險或處方不合理的品種，予以淘汰或撤銷其批準證明文件。

“這是‘補課式甚至‘還債式的研究。” 中國中藥協會藥物研究評價中心辦公室主任李磊說，事實上，中藥注射劑的不良反應并不比化學藥品注射劑嚴重，但基礎研究的匱乏，讓公眾心生恐懼。他建議國家在兩三年甚至更短的時間內，要求企業將“注意事項”“不良反應”“用藥禁忌”等尚不明確的內容，用大量的數據表述清楚，“中藥不該只講究辨證用藥，更應該是精準用藥。”

自中藥注射劑安全性再評價后，不少中藥大品種的上市后再評價也相繼鋪開。

根據中國中藥協會的不完全統計，中藥單品單家過億元的品種有近兩百個，但多數沒有按新藥標準開展系統的藥學基礎、安全性研究，也缺乏高級別的循證醫學證據。多數中成藥文獻的證據級別集中在“論點及評論”“病例報告”級別，相當數量是以用藥經驗、驗方、病例集形式呈現，存在設計不嚴謹等問題。

“很多中成藥說明書的‘功能主治寬泛，無法根據病種‘對號入座，或將導致以后無法進行醫保報銷。”廣東一家中藥企業負責人直言擔憂，但他亦承認，如今花大力氣進行中藥上市后再評價的只是部分品牌企業。

“小企業、小品種，尤其是多家企業生產的品種，往往進展緩慢甚至毫無進展。”他說，上市后再評價需要投入千萬甚至上億元的資金，還要求企業具備較強的科研實力。

在李磊看來，再評價研究如果僅僅是重復驗證中藥是否有不良反應、不良反應到什么程度，并無太大意義。他更期待企業重新審視產品臨床精準定位，聚焦中醫優勢病種，解決臨床急危重問題，謹防臨床不辨證、多藥并用、超說明書使用所帶來的安全事件對中藥注射劑產業的誤傷。

對于投入的巨額資金、物力和人力，李磊打趣：“在江湖上混，遲早是要還的嘛。”（本刊綜合）