心房顫動與炎癥的相關性研究進展

白亞靜 吳金花 楊楊

[關鍵詞] 房顫；炎癥；炎癥因子

中圖分類號：R541.7文獻標識碼：A文章編號：1009-816X（2016）04-0294-04

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上較為常見的心律失常，其發病率隨著年齡的增高而不斷上升，65歲以上人群發病率為7.2%，80歲及以上人群發病率高達5.1%～15%[1]。

AF是血栓栓塞和腦卒中的主要危險因素，尤其是在患有冠心病、高血壓、糖尿病的高齡患者中，栓塞的發生率和危險性更高。另外AF也可引起心力衰竭、心室顫動及猝死等嚴重后果，嚴重影響人們的身體健康和生活質量，同時也給家庭和社會造成沉重的經濟負擔。1997年，Bruins等[2]首次報道了AF可能與炎癥之間存在相關性，他們發現冠狀動脈旁路移植術后的患者，術后發生AF的高峰時間與機體出現炎癥反應的時間相一致，證明AF與炎癥之間存在一定的關系。近年來的研究也表明炎癥反應與AF的發生、發展有密切的關系，有研究發現炎癥反應的介質可以引起心肌細胞凋亡，并通過成纖維細胞纖維化途徑的激活，改變心房的電重構和結構重構，從而導致AF[3]。

越來越多的研究表明，各種炎癥因子導致的炎癥反應促進了AF的發生和發展，而AF又進一步加重了炎癥反應。炎癥和AF之間有著非常密切的關系。抗炎治療有可能成為治療AF的新方法。筆者結合中外文獻，對AF與炎癥的相關性研究進展作一綜述。

1 各種炎癥因子促進AF的發生

1.1 C-反應蛋白（CRP）與AF：CRP于1930年在肺炎患者的血液中發現，是一種由肝臟分泌的急性時期反應蛋白，它能參與機體局部或全身的炎癥反應，活化粒細胞、單核細胞的CRP受體，產生各種細胞因子，如白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor Necrosis Factor，TNF）等，反映機體炎癥的變化程度，是炎癥反應的典型標志物。hs-CRP又稱高敏或超敏CRP，可以更精確地測定機體炎癥水平，靈敏度更高。

有學者研究發現，在孤立性AF中，hs-CRP濃度和P波離散度是相互關聯的。血清hs-CRP可引起P波離散度的改變，從而介導心房電重構誘發AF[4]。一個關于CRP與AF復發的關聯性研究分別研究了歐洲和亞洲人群，最后發現基線CRP水平高的患者AF的復發率較高[5]。有研究發現孤立性AF組、陣發性AF組和持續AF組CRP水平明顯高于對照組，這說明AF時CRP水平升高，表明炎癥反應可能與促進心房的電重構和結構重構有關，說明炎癥反應參與了AF的發生和維持[6]。

hs-CRP作為臨床上普遍使用的一種炎癥反應的指標，不僅敏感性高并且價格便宜。在臨床工作中，如果排除患者有急性炎癥、組織損傷、自身免疫系統疾病等情況，hs-CRP水平升高則提示應考慮心血管疾病的可能性。綜上所述，hs-CRP不僅在感染性疾病的診斷中扮演著重要角色，而且在AF的預測方面也起到了重要作用。

1.2 IL與AF：IL是由多種細胞產生并作用于多種細胞的一類細胞因子。目前的研究發現，許多IL不僅介導白細胞相互作用，還參與其它細胞的相互作用，如造血干細胞、血管內皮細胞、纖維母細胞、神經細胞、成骨和破骨細胞等的相互作用。目前發現的IL有35種亞型，與炎癥相關的是IL-2、IL-6、IL-8。

IL-2是首次被發現的人IL，主要由活化的CD4+T細胞和CD8+T細胞產生，是機體調控免疫應答的重要因子，具有廣泛的生物活性，參與炎癥反應。IL-2是導管消融術后AF復發的獨立預測因子[7]。

IL-6是一種具有多種生物學功能的糖蛋白，主要由活化的單核巨噬細胞、T淋巴細胞以及血管內皮細胞合成。它可以誘導CRP、IL-1β、纖維蛋白原、TNF-α等急性期反應蛋白的產生，是機體重要的炎癥因子。

有研究顯示，在AF發生及復發時血清中的hs-CRP、IL-1等炎癥因子水平增加，尤其以IL-6的水平增高為代表[8，9]。IL-6表達失調時可引起多種疾病的發生，參與了AF的發生及維持[10，11]。IL-6也可在心臟局部產生，IL-6的表達值可能是心臟炎性介質可靠的標志信息，因此有研究認為IL-6比CRP的特異性高[8]。

IL-8又稱嗜中性粒細胞因子，是炎癥趨化因子家族中的一種。由巨噬細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞、肝細胞等合成分泌，主要參與機體的抗感染、免疫調節等方面。IL-8是白細胞重要的活化因子及趨化因子，主要是對嗜中性粒細胞有趨化和激活作用，導致組織器官的損傷。有研究表明血中IL-8水平的升高極大地增加了AF的發病風險[12]。Liuba等[13]的研究發現，永久性AF患者IL-8的水平顯著升高，并且相對于陣發性AF患者，永久性AF患者有更高水平的IL-8。

綜上可知，IL家族與AF的關系密切。對于IL與AF的研究，目前研究的最多的就是IL-6。IL-6是目前公認的炎癥標志物，它不僅可以由活化的單核巨噬細胞、血管內皮細胞合成，也可以在心臟局部產生，比如由心臟內膜、內皮細胞產生。所以在研究有關心臟的炎癥時，IL-6的測量比CRP具有更高的特異性。IL-6是AF的獨立預測指標，為臨床預測與判斷病情提供了實驗室依據。

1.3 基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）與AF：MMPs是一種內源性鋅依賴性酶家族，主要由成纖維細胞、單核細胞和內皮細胞等多種細胞產生。第一種MMP是由Gross和Lapiere在1962年發現的，迄今為止共發現24種，主要包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9等[14]。MMPs主要可降解細胞外基質，并參與組織重構、細胞增殖、黏附、遷移、炎癥反應等，在人體的多種生理和病理過程起著非常重要的作用，并且影響心血管系統的重構，可促進白細胞聚集，趨化因子的加工處理、調控細胞因子，參與基質重建和防衛素激活過程[15]。

MMP-9是近年來發現的一種炎癥因子，它是由一種肝細胞合成的急性時期蛋白，在急性炎癥早期可迅速合成，炎癥消退后即迅速下降。一項預測AF復發的實驗表明，AF復發時血清中MMP-9、MMP-3升高。MMP-9、MMP-3可導致心房纖維化，使患者左心房容積增加，從而導致AF的發生，MMP-9、MMP-3是AF復發的獨立預測因子[16]。Okumura等[17]的研究顯示，在射頻消融術后AF患者中MMP-2水平升高時，AF的復發率增高。進而說明AF與MMP-2導致的炎癥和隨后的心肌纖維化有關。

1.4 TNF-α與AF：TNF-α是由185個氨基酸組成的糖肽類，主要由單核細胞及巨噬細胞合成，是一種具有多效性的促炎性分子，廣泛參與動脈硬化、免疫應答、炎癥反應等生物學過程。在很多病理狀態下，TNF-α的產生增多，可誘導肝細胞急性期蛋白合成，從而促進細胞增殖和分化，是一種重要的炎癥因子。TNF-α增多可促使心血管疾病的發生。TNF-α可刺激心肌細胞增生肥大、凋亡，使心肌間質纖維化，最后引起心腔擴大、心肌結構重構。有研究報道TNF-α參與了AF的發生[18～21]。動物實驗發現，抗TNF-α治療能有效阻斷TNF-α表達，可以減少膠原增生，減輕心房纖維化，有效緩解心肌重構，從而預防和減少AF的發生和維持[22，23]。

1.5 內皮素（endothelin，ET）與AF：ET是日本學者Yanagisaw等[24]在1988年發現的，是豬主動脈內皮細胞培養液分離純化出的由氨基酸組成的血管活性多肽。由血管內皮細胞合成和分泌，在內皮功能受損時釋放增加，具有強大的收縮血管和促進細胞增殖的功能，在心血管疾病的發生、發展中具有重要意義。ET有3種同分異構體：ET-1、ET-2、ET-3，其中以ET-1生物活性最強，ET-3生物活性最弱。ET-1主要由血管內皮細胞合成和分泌，而ET-2、ET-3則見于腎臟及神經系統。有研究發現，ET-1與其受體結合后：1）可直接作用于心血管系統，激活L型鈣通道，導致心房的電重構；2）激活腎素血管緊張素系統和交感神經，引起心房纖維化，導致心房的結構重構，從而參與AF的發生和發展[25]。

big ET-1是ET-1系統中活性更可靠的指標。血漿中big ET-1的濃度是一種獨立的預測因子，能預測陣發性AF患者射頻消融術后的復發[26]。

2 AF進一步加重炎癥反應

AF進一步加重炎癥反應這一觀點的證據來自于動物模型快速心房起搏的研究。在快速心房起搏的犬模型中，隨著心房組織的硝基酪氨酸沉積增加，出現了細胞內Ca2+濃度的增加和有效不應期的縮短。此外，快速心房起搏的豬模型顯示，心房間質的纖維化酶MMP-2和MMP-9活性增強，MMP-9mRNA表達增加以及MMP組織抑制劑（TIMP）-1和TIMP-3的活性增強[27]。Liuba等[17]的研究也發現了永久性AF患者IL-8水平顯著高于陣發性AF患者。

AF與炎癥相互作用的具體機制目前尚未清楚。有學者認為，心房肌發生炎癥反應時激活補體系統，促進各種內皮黏附分子和細胞因子的表達，降低氮氧化物產生，參與放大局部的炎癥反應，損傷心房肌細胞，從而引起AF；而AF的持續時間越長，心房肌細胞損害的程度越嚴重，炎癥反應就越強烈。

3 炎癥與心房重構

近些年的研究表明，炎癥與心房重構有密切的關系，在心房重構中發揮了重要作用[28]。心房重構包括電重構和結構重構。心房電重構最早是1995年Wijffels等[29]提出的，在快速的心房刺激下心房肌發生電生理改變，心房肌的改變引起心房折返環路形成，促進AF的發生和維持。心房電重構的基礎是離子通道活性的改變，即離子通道重構。心房電重構過程中涉及的離子通道包括鈣離子、鉀離子、鈉離子通道。L型鈣通道產生的鈣離子內流性電流可調節心房頻率依賴性動作電位時程，影響心房有效不應期，是參與心房電重構的主要離子通道。炎癥反應使心肌細胞內皮一氧化氮合酶的表達量增加，它可以聚集在L型鈣通道上，通過形成NO阻止鈣離子通過，促進AF的發生。

Jalife等[30]研究發現炎癥與心房結構重構有關。心房結構重構是指心房肌細胞和細胞間質發生一系列的病理生理改變，主要包括心肌細胞肥大、變性、壞死，心房肌間質纖維化，左心房擴大等改變。心房重構可以造成心房肌細胞排列紊亂，心房局部傳導異常，使心房肌組織的收縮性降低，心房舒張期容積增大，發生折返激動，從而在心房內形成多個小折返環，促進AF的發生和維持。心房結構重構與鈣激活蛋白酶水解有關，AF時由于快速心房電活動導致細胞內鈣超載，激活鈣激活蛋白酶，從而降解肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I等收縮蛋白，導致心房的收縮性降低，左心房內壓力升高，心房被動擴張，心房增大，發生結構重構。

4 結論和展望

雖然目前AF的發病機制沒有完全闡述清楚，但是很多研究證明炎癥與AF的發生關系密切，是影響AF發病的重要因素。目前多項研究都證實了一些抗炎藥物的應用對于AF的預防、治療和減少復發等方面起到了積極的作用：他汀類藥物除了降血脂的作用外，還有抗炎、抗增殖、抗氧化、改善血管內皮細胞功能、調節MMPs、逆轉心房重構等作用，能顯著降低AF的發病率[31]。糖皮質激素能有效降低CRP水平，延緩心肌組織的纖維化進程，修復炎癥反應對于心肌組織的損傷，并且能夠預防AF的再發和持續[32]。這些藥物的應用，是治療AF的一種新思路，能夠減少甚至避免傳統抗心律失常藥物存在的高復發率和潛在的致心律失常作用等缺點。有效的抗炎治療可能成為臨床上治療AF的一種新手段，但這些藥物真正應用于臨床還需要更大規模的臨床研究，找到更確切的臨床證據，才能真正造福于人類。

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