腦蛋白水解物對高原地區(qū)缺氧缺血腦病新生兒血清超敏C反應蛋白、胰島素樣生長因子1和白細胞介素-18的影響①

吳亞臻，徐睿霞

·臨床研究·

腦蛋白水解物對高原地區(qū)缺氧缺血腦病新生兒血清超敏C反應蛋白、胰島素樣生長因子1和白細胞介素-18的影響①

吳亞臻，徐睿霞

目的研究腦蛋白水解物對高原地區(qū)新生兒缺氧缺血腦病（HIE）患兒療效及血清中超敏C反應蛋白（hsCRP）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和白細胞介素-18（IL-18）水平的影響。方法2013年1月～2015年5月本科收治的HIE患兒104例，隨機分為常規(guī)治療組（n=52）和腦蛋白水解物治療組（n=52），另選取35名健康新生兒作為對照組。觀察治療前后患兒血清中hsCRP、IGF-1、IL-18水平及臨床療效。結果與對照組和輕度HIE組比較，中、重度HIE組患兒IGF-1水平下調（P＜0.05），hsCRP、IL-18水平上調（P＜0.05）。治療后，腦蛋白水解物治療組總有效率大于常規(guī)治療組（χ2=8.922，P=0.012）。與常規(guī)治療組比較，腦蛋白水解物治療組治療后血清中IGF-1水平上升，hsCRP、IL-18濃度下降（P＜0.05）。結論腦蛋白水解物對高原地區(qū)HIE患兒療效顯著。血清hsCRP、IGF-1、IL-18水平變化可作為HIE患兒早期診斷的輔助指標。

新生兒；缺氧缺血腦病；腦蛋白水解物；超敏C反應蛋白；胰島素樣生長因子-1；白細胞介素-18

［本文著錄格式］吳亞臻，徐睿霞.腦蛋白水解物對高原地區(qū)缺氧缺血腦病新生兒血清超敏C反應蛋白、胰島素樣生長因子1和白細胞介素-18的影響［J］.中國康復理論與實踐，2016，22（10）：1196-1199.

CITED AS：Wu YZ，Xu RX.Effects of cerebroprotein hydrolysate on serum insulin-like grow th factor-1，high sensitivity C reactive protein and interleukin-18 in newborn with hypoxic ischemic encephalopathy in plateau region［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（10）：1196-1199.

高原地區(qū)由于低氧，新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）發(fā)病率高，病情重且預后差［1］。研究表明缺氧缺血性腦損傷時有免疫異常及炎癥反應，缺氧缺血與炎癥反應相互作用，可能是引起新生兒圍產期腦損傷的主要機制［2-3］。此外，胰島素樣生長因子1（insulin-like grow th factor-1，IGF-1）參與腦組織的生長發(fā)育和修復［4］。研究證實腦蛋白水解物治療HIE療效顯著［5］。本研究探討腦蛋白水解物在高原地區(qū)HIE患兒治療中的臨床療效，及其對血清中IGF-1、炎性因子超敏C反應蛋白（high sensitivity C reactive protein，hsCRP）及白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）表達水平的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月～2015年5月青海大學附屬醫(yī)院收治的104例HIE患兒，所有患兒經顱腦CT確診，均為足月兒，診斷依據和臨床分度符合中華醫(yī)學會兒科學會新生兒學組制定的新生兒缺氧缺血性腦病標準［6］。排除各種代謝性、感染性疾病，先天畸形及分娩時應用嗎啡類藥物的患兒。

患兒按就診順序編號，采用隨機數字表法分為常規(guī)治療組（n=52）和腦蛋白水解物治療組（n=52）。常規(guī)治療組中，窒息臨床分度重度20例，中度16例，輕度16例。腦蛋白水解物治療組中，窒息臨床分度重度19例，中度16例，輕度17例。另選擇同期分娩的健康足月兒35例作為對照組，無窒息、感染、出血及神經系統疾病等病史。三組胎齡、性別、出生體質量等一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

所有受試對象納入研究前簽署家長知情同意書。

表1　三組一般資料

1.2方法

所有患兒給予維持正常血糖濃度、通暢呼吸道、糾正酸中毒、合理吸氧、良好組織灌注等對癥處理和控制驚厥、降低顱內壓、維持心肺功能、消除腦干癥狀等支持療法。腦蛋白水解物治療組在常規(guī)治療基礎上使用腦蛋白水解物注射液（國藥準字H20003489，陜西開元制藥有限公司生產）2m l，加入5%葡萄糖注射液20m l稀釋后靜脈滴注，每天1次，連續(xù)用藥2周。1.3評價方法

試驗前后采集股靜脈血3 m l，4℃靜置30 min后，4000 r/m in離心10m in分離血清，置-70℃冰箱保存?zhèn)溆谩２捎秒p抗體夾心酶聯免疫檢測（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測血清中hsCRP（上海酶聯生物科技有限公司）、IGF-1（美國R &D公司）、IL-18濃度（上海酶聯生物科技有限公司）。測定過程嚴格按照產品說明書進行操作。

1.4療效評定

顯效：治療5 d內意識轉清，肌張力恢復正常，呼吸平穩(wěn)，驚厥停止或減輕，原始反射引出。有效：意識轉清，肌張力改善，呼吸平穩(wěn)，驚厥減輕，原始反射部分引出。以上各項指標均無明顯好轉認為無效［7］。總有效率為顯效率與有效率之和。

1.5統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行分析。計數資料采用χ2檢驗，計量資料以（xˉ±s）表示。組內比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較選擇SNK檢驗。顯著性水平ɑ=0.05。

2　結果

2.1治療前不同窒息臨床分度患兒hsCRP、IGF-1和IL-18水平比較

治療前，中、重度HIE組血清中IGF-1含量均小于對照組（P＜0.05），hsCRP、IL-18水平均高于對照組（P＜0.05）。輕度HIE組血清中IGF-1含量小于對照組（P＜0.05），hsCRP水平高于對照組（P＜0.05）。與輕、中度HIE組比較，重度HIE組的IGF-1含量進一步減小（P＜0.05），hsCRP、IL-18水平進一步上升（P＜0.05）。見表2。

2.2臨床療效

腦蛋白水解物治療組臨床顯效率、總有效率大于常規(guī)治療組（P＜0.05）。見表3。

2.3治療前后血清中hsCRP、IGF-1和IL-18水平比較

腦蛋白水解物治療組治療后IGF-1濃度顯著升高（P＜0.001），hsCRP、IL-18濃度顯著降低（P＜0.001）。常規(guī)治療組治療后hsCRP、IL-18濃度也顯著降低（P＜0.001）。治療后，腦蛋白水解物治療組和常規(guī)治療組患兒的IGF-1水平低于對照組（P＜0.05），hsCRP、IL-18濃度均高于對照組（P＜0.05）。與常規(guī)治療組比較，腦蛋白水解物治療組患兒治療后IGF-1水平上升（P＜0.05）、hsCRP、IL-18含量降低（P＜0.05）。見表4。

表2　治療前不同窒息臨床分度患兒hsCRP、IGF-1和IL-18水平比較

表3　兩組患兒臨床療效比較（n）

表4　三組治療前后hsCRP、IGF-1和IL-18水平比較

3　討論

HIE是指由于圍生期窒息、缺氧所導致的腦缺氧缺血性損害，臨床出現一系列神經系統異常的表現，是新生兒死亡和致殘的重要疾病之一［8-11］。迄今為止，HIE的發(fā)病機制尚不十分清楚，當前對HIE的診斷主要依靠病史、臨床表現和影像學檢查，沒有一個定量的指標，有一定的局限性，不利于動態(tài)監(jiān)測病情［8，12］。研究表明與炎癥反應、神經細胞凋亡有關的多種因子在發(fā)病機制中起一定作用。腦損傷時神經細胞膜破壞，細胞內大量蛋白質迅速進入細胞間隙，這些因子和蛋白含量的變化可反映中樞神經系統受損的嚴重程度［8，13-14］。

腦缺血再灌注后腦組織局部過度炎性反應是導致新生兒HIE腦損傷的主要機制之一［15-16］。hsCRP是一種典型的急性時相蛋白，當機體組織受到損傷時，神經細胞通過合成和分泌一些炎癥因子，直接引起損傷局部的多核白細胞聚集和炎癥介質釋放，還可通過誘導黏附因子的合成與釋放進一步強化該作用。hsCRP的水平與HIE的炎癥反應程度存在一定關聯［17-18］。

缺血后腦組織中IL-18的主要細胞來源是激活的小膠質細胞。腦缺氧缺血發(fā)生時，小膠質細胞分泌的IL-18通過血腦屏障大量進入血液循環(huán)，導致血清IL-18明顯升高。IL-18在缺氧缺血后分泌增加，可能是機體對缺氧缺血損傷產生免疫反應的結果［19-20］。本研究中HIE患兒hsCRP、IL-18水平與健康對照組比較均顯著升高。

IGF-1存在于中樞神經系統中，能抑制神經細胞凋亡、降低腦血管阻力、對抗興奮性氨基酸毒性等，參與神經元的生長與分化，調節(jié)神經遞質的產生，從而保護腦并減輕缺氧缺血造成的損害［4，7，21］。研究證實高原地區(qū)HIE患兒腦脊液中IGF-1水平顯著下調［7］，與本研究結果一致。

腦蛋白水解物包含多種小分子肽及氨基酸，可調節(jié)改善神經元的代謝，誘導神經元分化，修復和營養(yǎng)受損的神經細胞，促進突觸形成及保護神經元免受各種缺氧缺血及神經毒素的損害［22-23］。臨床應用腦蛋白水解物治療多種神經系統疾病，如新生兒HIE、老年癡呆、急性腦梗死等［5，24-25］。本研究應用腦蛋白水解物在常規(guī)治療基礎上治療HIE，臨床顯效率、有效率與對照組比較提高，患兒hsCRP、IL-18水平降低，IGF-1水平上調。這說明患兒腦細胞損害得到緩解，與研究報道腦苷肌肽使高原地區(qū)HIE患兒腦脊液中IGF-1水平上調等相關結果［7-8］一致。此外，HIE患兒血清中hsCRP、IGF-1、IL-18濃度的變化與該病的嚴重程度相關，預示三種細胞因子的表達水平可作為早期輔助診斷HIE及判定病情嚴重程度的指標。

綜上所述，血清hsCRP、IGF-1、IL-18水平變化可作為HIE患兒早期診斷的輔助指標。在常規(guī)治療基礎上加用腦蛋白水解物治療HIE，可提高療效，可通過抑制炎性因子，促進營養(yǎng)因子表達起到緩解HIE所致腦損傷的作用，具有重要的應用前景。

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Effects of Cerebrop rotein Hyd rolysate on Serum Insulin-like Grow th Factor-1，High Sensitivity C Reactive Protein and Interleukin-18 in Newborn with Hypoxic Ischem ic Encephalopathy in Plateau Region

WU Yɑ-zhen，XU Rui-xiɑ
Departmentof Pediatrics，theA ffiliated HospitalofQinghaiUniversity，Xining，Qinghai810000，China
Correspondence to WU Yɑ-zhen.E-mail：m fcx55@163.com

Objective To investigate the effectof cerebroprotein hydrolysate on the serum high sensitivity C reactive protein（hsCRP），insulin-like grow th factor-1（IGF-1）and interleukin-18（IL-18）in patientswith hypoxic ischemic encephalopathy（HIE）in plateau region. Methods From January，2013 to May，2015，104 caseswith neonatal HIE in our departmentwere random ly divided into conventional treatment group（n=52）and cerebroprotein hydrolysate group（n=52）.Besides，35 cases of healthy newborn were chosen as the control group. The total effective rate and the serum hsCRP，IGF-1，IL-18 levelswere compared.Results The IGF-1 levelwas lower，and the levels of hsCRPand IL-18were higher inmoderate HIE group and severe HIE group than in the controlgroup and them ild HIE group，respectively （P＜0.05）.The efficiency ratewas significantly higher in the cerebroprotein hydrolysate group than in the conventional treatmentgroup（χ2= 8.922，P=0.012）.Compared with the conventional treatmentgroup，the IGF-1 level increased，and the levels of hsCRPand IL-18 decreased in the cerebroprotein hydrolysate group（P＜0.05）.Conclusion Cerebroprotein hydrolysate is effective on patientswith HIE in plateau region.The changesof serum hsCRP，IGF-1，and IL-18 levels can beused asauxiliary indexes forearly diagnosisof HIE.

newborn；hypoxic ischemic encephalopathy；cerebroprotein hydrolysate；high sensitivity C reactive protein；insulin-like grow th factor-1；interleukin-18

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.018

R722.1

A

1006-9771（2016）10-1196-04

青海大學附屬醫(yī)院兒科，青海西寧市810000。作者簡介：吳亞臻（1973-），女，漢族，青海西寧市人，副主任醫(yī)師，主要研究方向：新生兒疾病。E-mail：m fcx55@163.com。

（2016-04-07

2016-05-09）