Beckwith-Wiedemann綜合征1例及文獻復習

王子威 陳 瑩鄭州大學第二附屬醫院兒科，河南鄭州450014

Beckwith-Wiedemann綜合征1例及文獻復習

王子威 陳 瑩
鄭州大學第二附屬醫院兒科，河南鄭州450014

目的認識Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）臨床特點、診療及基因特征。方法總結分析1例BWS患兒的臨床表現、診斷、隨訪和基因檢測結果，并進行文獻復習。結果本例患兒具有巨舌、臍疝、血管痣、低血糖、內臟肥大、腎臟發育異常、先天性心臟病等BWS典型癥狀，同時基因印跡顯示母源KvDMR去甲基化。結論臨床上發現新生兒存在巨舌、短暫性低血糖、臍疝、面部鮮紅斑痣等表現，應考慮BWS可能。

Beckwith-Wiedemann綜合征；表觀遺傳學；DNA甲基化；印記基因；Wilms腫瘤

表觀遺傳學是近年來醫學研究的新熱點，而Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）是研究表觀遺傳學的代表性疾病之一。本病是一種罕見的先天性印記基因表達異常綜合征，印記基因最具特征的標志是DNA獲得甲基化和去甲基化，其致病基因位于第11號的染色體短臂15.5區域，以臍膨出、巨大舌和身體的一側生長過剩為主要表現，臨床上還可見短暫性低血糖、面部鮮紅斑痣、內臟肥大、腫瘤等其他表現。本文通過介紹我院收治的1例Beckwith-Wiedemann綜合征患兒情況，以提高臨床醫生對本病臨床表現、診斷、發病機制的認識，現報道如下。

1 病例資料

患兒，女，36+1周早產，于2014年9月25日9∶35于我院產科出生，患兒系第1胎第1產，順產，其母胎膜早破5 h，產前無宮內窘迫，生后Apgar評分1 min、5 min均為10分，出生體重3600 g，羊水、臍帶未見異常，胎盤大，生后發現患兒舌大伴吐舌，為進一步治療轉入我科。

母孕史：其母孕期規律產檢，孕29周時宮內B超提示胎兒雙腎增大，孕34周時宮內B超提示胎兒巨舌癥？家族史：父母體健，非近親結婚，否認家族遺傳病病史及中毒、外傷史。

入院查體：體重：3550 g，身長：50 cm，頭圍：33 cm，神清，精神反應可，眼裂稍小，鼻梁低平，舌大，吐舌，哭聲響亮，婉轉有調，顏面可見紅斑，前囟平軟約1.5 cm×1.5 cm，左頂部可觸及2 cm×2 cm×3 cm血腫，心音有力，律齊，心前區未聞及雜音，兩肺呼吸音清，腹軟，腹正中劍突下至臍部可見一條狀隆起，哭鬧時明顯，臍根部粗大，肝肋下2 cm，質軟邊銳，脾肋下未及，雙側肢體對稱，無偏身肥大，四肢肌張力正常。

輔助檢查：血尿便常規無異常，血生化無異常，TORCH（-），血胰島素（空腹）3.35 μIU/L（3.3～19.5 μIU/L），超聲心動圖：房間隔缺損3 mm，繼發孔型。腹部B超：肝臟增大，雙腎增大，雙側腎盂分離。

小兒外科：臍疝，腹白線疝。皮膚科：面部鮮紅斑痣。口腔科：舌體良性肥大。

診治經過：入院第2天出現血糖偏低（2.5 mmol/L），經喂養糖水及奶、靜脈輸入葡萄糖，血糖恢復正常。住院期間每天均在空腹喂奶前有1～2次血糖偏低，經加強喂養后血糖正常。

出院后隨訪：出生后40 d，混合喂養，血糖監測正常。右側肢體較左側偏大（右上肢、下肢較左側長0.5 cm，右下肢較左側粗0.5 cm），活動好，肌張力正常，用力時腹中線部位膨隆。血AFP 257.6 ng/mL（＜10.9），CEA 2.48ng/mL（＜5.0），腹部超聲：肝臟輕度增大。出生后70 d，混合喂養，身長58 cm，體重6.5 kg，吃奶好，血糖監測正常，右側肢體較左側偏大。出生后11個月，體重8 kg，血糖監測正常，右側肢體較左側偏大（雙上肢等長，右下肢較左下肢長1.0 cm，右下肢較左下肢粗1.0 cm），活動好，肌張力正常，智力發育未見明顯落后，追光追物，能認人。

MS-MLPA結果：母源KvDMR去甲基化，母源H19甲基化或父源的單親二倍體。

2 討論

2.1 發病率及病因

Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）特征性癥狀是臍膨出、巨大舌和身體的一側生長過剩。BWS是一種生長調節性疾病，表現為體細胞的過度增生，估計BWS的發病率至少為1∶13 700［1］。男女發病率相同，但對于同卵雙胎時，女胎的發病率明顯升高。BWS死亡率約10%，僅次于先天畸形和早產，位于新生兒早期死亡病因的第3位［2］。目前發現輔助生殖技術可能會增加BWS發生率，采用輔助生殖技術懷孕的母親產出BWS患兒的機率是4.6%，而正常懷孕產出BWS患兒的機率是0.8%［3-5］。BWS的致病基因位于第11號的染色體短臂15.5區域（11p15.5），由11p15.5區域母源或父源性印記基因表達缺陷所致［6，7］。基因組印記是一種表觀遺傳修飾，指來自父方和母方的等位基因在通過精子和卵子傳遞給子代時發生了修飾，使帶有親代印記的等位基因具有不同的表達特性，這種修飾常為DNA甲基化修飾，也包括組蛋白乙酰化、甲基化等修飾。印記基因最具特征的標志是DNA獲得甲基化和去甲基化，與BWS相關的染色體印跡區域包括兩個印跡域：IGF2/H19、CDKN1C/KCNQ1OT1。

在BWS病例中，一些致病基因的改變已經確定［8］：（1）KvDMR1去甲基化（發生率＜50%），該甲基化異常會引起KCNQ1QT過度表達，從而導致KCNQ1和受其調節的CDKN1C基因表達下降。CDKN1C是一種生長抑制基因，其表達下降會導致臨床出現過度生長、器官增大；大部分BWS病例為散發，但是當CDKN1C發生點突變時也存在家族性BWS［9］；（2）H19DMR甲基化（發生率＜5%），相反的甲基化缺陷，H19DMR甲基化與去甲基化會引起臨床上兩種不同的疾病：BWS與Russell-Silve綜合征（Russell-Silver syndrome，RSS）［10］；（3）父親單親二體（發生率＜20%）；（4）CDKN1C基因突變（發生率5%）；（5）染色體重排（發生率＜1%）和易位或倒置（發生率＜1%）。

2.2 臨床表現及診斷

根據國外Moreira-Pinto［11］研究分析，常見臨床表現按照發病機率的高低，排列如下：（1）巨舌癥發病率大約97%，是一個最常見的癥狀；（2）巨大兒約占88%；（3）面中部發育不良發病率約85%，面部畸形一般在3歲前出現，到成年后，BWS面部畸形變得很不明顯［12］；（4）腹壁缺損發病率約80%；（5）內臟（肝、脾、胰、腎、腎上腺等）肥大發病率約66%；（6）耳皺褶及切跡發病率約63%；（7）低血糖發生率約54%，機制為胰島素細胞增多導致胰島素分泌增多［13］；（8）鮮紅斑痣發生率約54%；（9）偏側增生發生率約14%；（10）腫瘤發生率約7.5%。BWS最常見的合并腫瘤是胚胎性惡性腫瘤，如腎母細胞瘤、肝母細胞瘤、腎上腺皮質癌、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤，雖然發生腫瘤的風險＜7.5%，但是每種BWS伴發腫瘤的發生率是不一樣的。最常見的腫瘤是Wilms腫瘤，其次是肝胚細胞瘤、神經母細胞瘤和腎上腺皮質癌，大多數腫瘤發生在8～10歲［14］。H19DMR甲基化和父親單親二體顯示腫瘤的風險最高，大約＞25%，尤其好發腎母細胞瘤、肝母細胞瘤。KvDMR1去甲基化好發展肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤和腎母細胞瘤，發生率＜5%。發生腫瘤風險最低的是CDKN1C基因突變，發生率＜1%，CDKN1C基因突變的患者只有發生神經母細胞瘤可能，還有一些散發臨床表現如心臟肥大、腎臟髓質發育不良、胎盤增大、臍帶過長、羊水過多、骨齡提前［15］。

綜上所述，本例病例患兒具有巨舌、臍疝、血管痣、低血糖、內臟肥大、腎臟發育異常、先天性心臟病等BWS典型癥狀，同時基因印跡顯示母源KvDMR去甲基化，進一步證實BWS診斷，通過后期的門診隨訪，該患兒逐漸出現偏身肥大，低血糖逐步糾正，未發現出現腫瘤，智體力發育正常。

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