淺析中藥注射劑皮膚敏感試驗的臨床應用及意義

李江 左文 李婷

摘要：目前，中藥注射劑不良反應以Ⅰ型過敏反應最為常見，使用前進行皮膚敏感試驗（簡稱“皮試”）能夠簡便、有效預測機體過敏反應的發生，可在一定程度上減少藥物不良反應，保障臨床用藥安全。然而，目前的藥品說明書明確指出需皮試的品種太少，系統化研究不足，實踐中存在臨床判斷皮試陽性的標準不統一、缺少皮試診斷試劑和專屬的皮試方法等問題，因此，亟待出臺中藥注射劑的臨床皮試使用規范，為中藥注射劑的安全使用提供保障。

關鍵詞：中藥注射劑；過敏反應；皮膚敏感試驗

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.11.032

中圖分類號：R288 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）11-0121-03

Abstract： Type I allergic reaction is the most common and serious one in the adverse drug reactions （ADR） of TCM injections. Skin test can be used to predict the occurrence of allergic reactions， which is a simple and effective method for safe use of TCM injections. To a certain extent， it can reduce ADR of medicine and ensure the safety of clinical medication. However， the medicine instructions of TCM injections that clearly point out the need for skin test are few， and there are many problems of skin test in clinical practice. For example， lack of systematic research on skin test， no uniform standard for clinical judgment， lack of diagnostic reagents and proprietary methods of skin test. Therefore， specifications for clinical skin test of TCM injections are needed to provide guarantee for the safe use of TCM injections.

Key words： TCM injections； allergic reaction； skin allergy test

近年來，中藥注射劑在臨床應用不斷擴大，但因其組方復雜、基礎研究不足、生產工藝落后、質量標準不高、臨床使用不規范等諸多原因，其不良反應的發生也逐年增多，其中以過敏反應最為常見。為減少相關不良反應的發生，茲結合案例就通過皮膚敏感試驗（以下簡稱“皮試”）以有效預測機體過敏反應作一探討。

1 病案舉例

2015年11月，本院心內科上報1例心脈隆注射液不良反應病例。患者，男，75歲，因慢性心力衰竭入院，醫生開具心脈隆注射液4 mL+5%葡萄糖注射液200 mL，ivgtt，qd。使用前進行皮試呈弱陽性，皮丘直徑約為1 cm，皮膚輕微紅腫，但未出現胸悶、頭暈、哮喘等不適癥狀，醫生結合患者病情需要，堅持用藥。但患者靜脈滴注本品后，注射側手背及全身軀干出現散在紅色皮疹，伴瘙癢不適感，同時自覺全身不適，胸悶、憋喘，坐臥不寧。遂立即停藥，給予吸氧，靜脈推注地塞米松注射液5 mg，口服鹽酸西替利嗪片1片。20 min后胸悶消失，5 h后皮疹瘙癢減輕。

2 現狀

登陸國家食品藥品監督管理總局網站，在“數據查詢”項下以“中藥”“注射”為關鍵詞進行搜索，獲得批準文號的中藥注射劑共984個，涉及中藥注射劑品種132個（按批準的藥品名稱進行統計，改變劑型則按不同品種計算）。逐一查閱每個注射劑的藥品說明書，約50個品種因注射部位特殊或研究數據不足，無不良反應項或不良反應記載為“尚不明確”；另外約80個品種均可導致不良反應的發生，因其中同一品種生產廠家較多，藥品說明書不盡相同，故以不良反應記載最為詳盡的藥品說明書為準，統計過敏反應的發生率。結果表明，約80%注射劑品種可能發生過敏反應，臨床表現為皮疹、皮膚瘙癢、藥物熱、過敏性哮喘、胸悶、呼吸困難、過敏性休克等不同類型、不同嚴重程度的不良反應。然而，藥品說明書【注意事項】項下明確指出使用前需進行皮試的只有4個品種，分別是注射用黃芪多糖、注射用蜂毒（凍干）、心脈隆注射液及注射用清開靈（凍干）。針對中藥注射劑過敏反應的高發生率，使用前進行皮試的品種太少，因此，開展皮試研究對中藥注射劑的安全使用具有重要意義。

3 皮試的臨床應用

中藥注射劑引起過敏反應的機制非常復雜，包括Ⅰ型過敏反應（速發型）、Ⅱ型過敏反應（細胞毒型）、Ⅲ型過敏反應（血管炎型）、Ⅳ型過敏反應（遲發型）。其中Ⅰ型反應最為常見，占不良反應總數的70%～80%[1]。引發過敏反應的原因很多，包括藥物因素（中藥注射劑中某些成分本身對血管刺激性較大，可引起皮膚紅腫、瘙癢等過敏反應）、制劑因素（生產工藝不合理、雜質含量較高、質量標準偏低等）、個體差異（過敏體質的個體或老年患者易引起過敏反應）、臨床應用不合理（缺乏中醫辨證論治、藥物配伍不當、溶媒選擇不當、超劑量用藥等）。為減少過敏反應的發生，除了提高中藥注射劑的生產工藝和質量控制、規范臨床合理應用，加強藥品上市后的安全性再評價工作亦不容忽視。皮試能簡便、有效地預測機體過敏反應的發生，可在一定程度上減少藥物不良反應，對中藥注射劑上市后安全性再評價工作具有重要意義。

皮試是指變應原與特異性抗體IgE在皮內發生的反應。引起Ⅰ型變態反應的抗原經皮內注射后，可在10～20 min內引起皮膚紅腫反應，試驗陽性者表示對該抗原過敏，應禁止使用。有資料顯示，Ⅰ型變態反應是中藥注射劑最常見的不良反應，很多品種都易發生。如清開靈注射液的不良反應以即發型過敏反應為主，其中輕度不良反應以皮膚及黏膜損害多見（61.4%），嚴重不良反應則以過敏性休克最多（55.5%）[2]；雙黃連注射液最常見的不良反應為Ⅰ型變態反應（68.5%），且以皮膚過敏反應為主（57.2%），尤以過敏性休克對機體損害最大（5.5%）[3]；香丹注射液的不良反應可累及全身多器官多系統，其中寒戰、發熱、呼吸困難等過敏樣反應最常見（66.9%），皮疹、瘙癢等皮膚及其附件損害亦多見（23.6%），嚴重不良反應以過敏性休克為主（4.5%）[4]；另外，魚腥草注射液[5]、雙黃連注射液[6]、參麥注射液[7]等均易出現速發型過敏反應，可將這些中藥注射劑品種作為示范，進行皮試研究，探討皮試在促進中藥注射劑臨床安全應用中的作用。

常用的皮試方法主要有皮內注射法、斑貼試驗法、點刺試驗法等。皮內注射法和點刺試驗法主要用于篩查Ⅰ型變態反應，斑貼試驗則主要用于檢測Ⅳ型變態反應。皮內注射法是將少量的藥液注入皮膚層的表皮與真皮之間，藥液注射量很少，不會發生大劑量注射可能導致的不良反應，但能反映注射劑的致敏情況，靈敏度較高；點刺試驗特異性高、對皮膚刺激性小，但是需要高濃度的變應原，假陰性結果發生率較高。臨床上皮內試驗應用最為廣泛，針對常發生Ⅰ型變態反應的中藥注射劑此方法較為適宜。

目前，中藥注射液皮試液的制備主要參考青霉素皮試的藥液配制和試驗方法。以心脈隆注射液為例，藥品說明書中詳細敘述了本品的皮試方法和注意事項：“使用前應先做皮試，皮試呈陽性反應者，禁用。皮試呈陰性者，在用藥過程中也應密切觀察患者，如果出現任何類型的過敏反應或病人主訴與過敏相關的不適，應立即停藥并進行積極救治。皮試方法暫定為：取心脈隆注射液0.1 mL用0.9%氯化鈉注射液稀釋1000倍制成皮試液，在前臂內側皮內注射皮試液0.1 mL，觀察20 min，若皮丘直徑超過1 cm，為陽性反應，皮膚無紅腫或雖有輕微紅腫但直徑小于1 cm者為陰性反應。呈陰性反應者始可用藥。但應注意如果雖然皮試局部呈陰性反應，但患者有胸悶、頭暈、哮喘、皮膚過敏等癥狀出現者，也不應給予藥物。在皮試前應準備好必要的急救藥物。皮試期間應對患者密切觀察，如發現過敏應積極救治。”有研究者參考青霉素皮試方法，對黃芪多糖粉針劑、清開靈注射液等4種中藥注射劑的皮試方法進行研究，結果表明中藥注射劑皮試陽性與過敏反應有密切的相關性[8]。根據皮試結果確定能否用藥，對于降低藥物過敏反應的發生率具有積極意義，從而達到減少藥物不良反應發生的目的。

4 存在的問題

4.1 皮試的假陽性和假陰性

一般而言，藥物皮試陽性者不可用藥，皮試陰性者方可用藥。但中藥注射劑成分復雜，皮試結果出現假陽性和假陰性的幾率較大。據文獻報道，黃芪多糖粉針劑皮試陰性，用藥后過敏反應發生率為2.1%，表現為假陰性；另有6例皮試陽性患者測血清總IgE，結果3例正常，3例異常，同時測特異性IgE，6例均正常，可認為皮試陽性為假陽性[8]。急性過敏反應系肥大細胞或嗜堿性粒細胞釋放致敏活性物質，如組胺、類胰蛋白酶、IgE、補體、細胞因子，從而引發臨床過敏反應。故皮試觀察指標除皮試結果與發生的過敏癥狀外，還應加入免疫學指標，常用指標是IgE、組胺、肥大細胞脫顆粒率、嗜堿性細胞計數等[9]。但類過敏反應不會出現IgE的升高、組胺釋放在不同動物種屬中表現不一致、嗜堿性細胞計數的特異性較差，均不能作為判斷過敏反應的“金標準”。因此，通過檢測過敏反應的生物標志物，準確判斷皮試陽性/陰性結果，尚有待進一步研究。

4.2 缺乏皮試診斷試劑

中藥注射劑成分復雜，黃酮、皂苷等藥效成分可能對血管刺激性大，尤其超劑量使用時會造成皮膚腫脹、瘙癢等過敏反應。另外，中藥注射劑含有蛋白質、多糖、鞣質等大分子雜質，具有免疫原性，注入機體后可刺激機體引發變態免疫反應，過敏性體質患者尤易發生劇烈、嚴重的過敏反應。若明確其中的致敏成分，制成皮試制劑，皮試靈敏度將大為提高。因此，開發中藥注射劑的過敏診斷試劑，對減少不良反應發生具有重要意義。

4.3 缺乏規范的皮試方法

目前，中藥注射劑皮試的試驗方法、皮試液的配制、結果的判斷標準等主要參考青霉素的皮試試驗。但青霉素成分單一且具有強致敏性，中藥注射劑成分復雜，致敏性相對較弱，因此可比性較差。如中藥注射劑皮試液參考青霉素稀釋濃度較低，是否影響皮試陽性的檢出率；中藥注射劑皮試結果參考青霉素，凡皮試可疑陽性、陽性、強陽性均不得用藥，會不會增加假陽性的比率。因此，中藥注射劑專屬的皮試試驗方法亟待進一步研究和確認。

總之，鑒于中藥注射劑不良反應頻發，皮試對中藥注射劑的安全使用具有重要意義。筆者建議，通過嚴謹的科研設計、大量的臨床前動物實驗、反復的臨床實踐，以探索中藥注射劑的臨床皮試使用規范，為中藥注射劑的安全使用提供保障。

參考文獻：

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[9] 王永炎，呂愛平，謝雁鳴.中藥上市后臨床再評價關鍵技術[M].北京：人民衛生出版社，2011：339.