雷尼酸鍶的合成及制劑工藝分析

馬明軒

（海南輝能藥業有限公司，海南海口 570100）

雷尼酸鍶的合成及制劑工藝分析

馬明軒

（海南輝能藥業有限公司，海南海口 570100）

雷尼酸鍶藥物對于治療骨質疏松具有較好的療效，是骨質疏松類藥物中常見的藥物成分，在進行該物質的合成時，需要檸檬酸這種基本的材料，通過濃硫酸的氧化作用，生成丙酮二羧酸，將該物質通過酯化、環合、烷基化反映，從而生成雷尼酸四甲酯，通過水解成鹽，得到雷尼酸鍶。因此，在生產雷尼酸鍶的過程中，需要經過合成工藝，最終形成成品制劑，在進行制劑管理的過程中需要對制劑合成情況進行實驗，并對制施工的工藝進行分析，提出科學合理的合成與制劑方法。

雷尼酸鍶；合成；制劑工藝

雷尼酸鍶最早是法國一家藥物公司開發的，為一種治療骨質疏松的藥物，主要用藥范圍是絕經后的女性骨質疏松患者，當然該藥物在男性患者中同樣適用，并取得較好的療效，增加了骨密度。該藥物在使用之后，可以在抑制人體骨質重吸收，同時又可以促進骨質的生成，對于病癥的治療效果較好。雷尼酸鍶主要是由非放射性鍶離子和一個雷尼酸根離子組成的，鍶元素本身具有抑制骨質疏松的作用，對于破骨細胞進行破壞。

1 雷尼酸鍶概述

1.1 雷尼酸鍶作用機制

雷尼酸鍶主要是通過自身固有的機理，治療骨質疏松：通鍶元素在一定程度上可以增加該感受體的數量，然后通過對該物質的研究，及時掌握人體對鈣物質的需求情況，通過肌醇三磷酸產物的活化和促分裂元活化蛋白酶進行信號的傳送，從而讓肌體感受到信號，自動的分泌骨物質，促進骨質的生長；鍶元素可以通過骨細胞，增加前列腺素產物，并且保證該產物在機械負載和顧著愈合是發揮效果，這樣不僅可以增加骨髓間質細胞的成骨分化，同時可以誘導該物質的形成，對于骨質的形成和轉化意義重大。

1.2 雷尼酸鍶藥代學機制

雷尼酸鍶在口服的情況下，對于藥效存在一定的影響，因為腸道對鍶元素的吸收存在問題。鍶元素和鈣元素都具有很強的親骨性，如果飲食中攝入鈣元素，就會將其固定在血液、骨骼和軟骨組織中，雖然少量可以通過新陳代謝排出體外，但是大部分集中在人體骨質性。鍶元素在進入腸道之后，因為腸道的擴張和吸收，可以保證吸收率在25％左右，但是隨著年齡的增長，腸道的吸收能力減弱，口服藥物的劑量需要增加，但是這個情況并不影響細胞外液的鈣濃度。藥物在服用過程中需要根據吸收情況制定合適的藥量服用規范，進行藥物代謝機制的管理，可以根據患者的實際體驗和身體的吸收情況，制定適合患者服用的藥量，讓患者在治療方面取得更好的效果[1]。

2 化學實驗

使用傳統的雷尼酸鍶制作方法，污染較為嚴重，并且生產成本較高，因此需要對技術進行優化，使用濃硫酸代替發煙硫酸等有害物質，并使用價格更加低廉的甲醇等原料，并將碘化鉀作為催化劑，這樣可以減少脫羧反應中的危險操作，形成一系列更加優化的反應，提升制造的環保性，并將一系類的反應進行推廣，對于整體生產和管理具有重要的意義，及節省企業生產成本，提升經濟效益，并且保證藥物質量[2]。具體反應如圖1所示：

圖1 化學實驗反應原理圖

實驗步驟

儀器設備準備：在進行實驗的過程中，需要選用一水合檸檬酸、丙二腈和丙酮等物質，并且使用氯乙酸甲酯和濃硫酸作為附注制劑，通過無水甲醇和嗎啉等試劑進行反應，合成雷尼酸鍶。同時，需要選用合適的設備，注意選用色譜儀和波譜儀得質量和效果，在進行藥物合成之前需要對儀器以及合成所需的制劑質量進行實驗，防止因為制劑的藥物問題，造成雷尼酸鍶合成質量受到影響。

丙酮二羧酸二甲酯的合成：使用100g濃硫酸放置在燒瓶中，濃硫酸遇到空氣會發生反應，溫度逐步升高，因此需要對燒杯中濃硫酸進行降溫處理，溫度控制在5～8℃之間，在濃硫酸溫度達到合適溫度之后，加入20g檸檬酸，并將燒杯周圍因為降低硫酸問題而使用的冰塊撤掉，使得燒杯內的溫度得到升高，溫度控制在40～42℃之內。對燒杯進行加熱處理，因為檸檬酸的介入，燒杯內會出現反應情況，化學反應出現煙霧，在加熱3h后停止，然后對反應液進行冷卻，在冷卻完成之后，加入無水甲醇，計量控制在100mg，并將反應溫度控制在40℃之間，滴加完畢后將反應控制在3h之內，然后，對燒杯進行冷卻處理，冷卻燒杯溫度至20℃，加入100mL水，并進行攪拌，在攪拌1h后，用120mL的二氯甲烷物質進行萃取，并對其中的有機相進行合并，使用20mL水洗，并在這個過程中向合成物滴入飽和碳酸氫鈉，將燒杯內合成物的酸堿度進行調整，使用無水硫酸干燥有機相。[3]在這個合成物管理過程中，對于一些廢棄的酸性物質，可以進行后期的回收利用，對于資源的節約和管理具有較為重要的意義。

5-氨基-4-氰基-3-（2-甲氧基-2-氧代乙基）-2-噻吩甲酸甲酯的合成：使用9g丙酮二羧酸和4g丙二腈，倒入燒杯，并使用50mL的甲醇溶液，將混合制劑進行攪拌，然后根據反應情況加入嗎啉，質量控制在8g作用，進行攪拌，因為出現化學反應，因此需要對溫度進行控制，將溫度控制在20℃，并放置1h。待反應穩定之后，加入1.8g升華硫，可以發現制劑進行反應可以加熱，并將合成物進行回流，而且反應液逐步變黑，出現這些情況之后，及時將反應液進行常壓下的過濾，將其中不容易溶解的物質進行過濾，然后將過濾過的合成物進行抽濾、析晶，在完全干燥后得到固體物質，后期進行保存更加方便。

雷尼酸四甲酯的合成：將上述步驟總合成的物質與碘化鉀進行混合，并放入燒杯內，使用400mL甲酮溶液，對物質進行混合，使之出現化學反應。然后使用30g碳酸鉀投入到燒瓶中，對燒瓶內物質進行攪拌，使用400mL的丙酮溶解，在攪拌中使用氯乙酸甲酯，進行升溫操作，并進行回流，然后使用TLC進行追蹤反應，在反應結束之后，趁熱進行抽濾，將濾液濃縮進行反應，同時滴加200mL的水，進行吸晶處理，并進行抽濾，并將濾餅使用清水進行洗滌，一般需要清洗兩遍，每一遍用50L水，然后將提取物質進行固化處理，得到橙黃色固體。[4]

雷尼酸四鍶的合成：將上述步驟中合成的雷尼酸四甲酯投入到500mL的燒杯中，然后加入相應計量的甲醇和水將固體物質進行溶解，甲醇使用量在150mL，水的使用量在100mL，然后加入25g的氨水，但是質量分數需要控制在25％之內，在進行化學反應的過程中需要對溫度進行控制，保證溫度在25℃左右，不能偏出太多，然后通過減壓蒸出甲醇，然后將蒸出剩余的化學制劑中增加六水氯化鍶，反應時間控制在5h，溫度控制在45℃，在反應中解析出相應物體，對濾餅進行洗滌，并干燥，得出白色固體狀物質，即雷尼酸鍶。

在進行上述一系類的反應中，對于各項物質的使用和管理，并且進行化學反應的過程，對于壞境的污染較少，減少生物制劑公司對環境的污染情況，重視環境的保護。并且這一系列的實驗過程，減少了成本投入，對于藥物生產企業來講，這種方法的使用，改變了企業的生產線設置，對于企業生產發展具有較為重要的意義。

3 實驗結果分析

丙酮二羧酸二甲醇合成過程：在反應中，因為進行第一反應和第二反應之間是不分離的，因此需要對化學反應進行合理的監控，時刻關注反應情況，并關注不同反應情況下的對試驗中的反應時間、溫度和殘渣情況進行分析，找到合適的反應時間和反應空間。在對比中將丙酮二羧酸二甲酯的合成進行追蹤反應，可以發現其檸檬酸的轉化率和產物形成的情況，結果如圖2所示：

從圖2中可以清晰的發現，反應時間和反應副產物之間的關系，檸檬酸羧在反應過程中會出現其他的化學變化，生成物質隨著反應時間的變化可能出現脫羧的情況，并且反應的時間越長，脫羧的情況越嚴重，造成檸檬酸的增加，影響反應過程，因此需要將反應控制在3h之內，從圖2可以看出，控制在3h之內，檸檬酸產生的很少，可以保證合成物質量。

正交試驗：通過表1正交試驗可以對藥效進行合理的證明，在進行管理的過程中需要對實驗因素和實驗水平進行評價，保證合成物符合技術的需要，將影響反應的因素進行合理的配比，控制合成物反應的時間，保證合成物質量。

表1 正交試驗因素對比表

通過表2正交試驗可以將不同時間和實驗內的反應情況真實的展示出來，對合成物不同情況下的反應進行清晰的認識，并及時找到在進行雷尼酸鍶合成過程中的各項物質的反應時間和反應空間，提升合成效果。

酯化反應溫度對實驗的影響見表3。

表3 溫度與收率關系對比

從表3可以發現，溫度的變化和收率的升高之間的關系并不是完全成正比的關系，而是在溫度達到40℃的時候，出現轉折，說明該反應如果溫度過高，就會出現副反應，導致收率出現下降，因此在合成雷尼酸鍶的額過程中，需要充分的掌握溫度變化的情況，找到最佳的反應溫度，從表中數據可以分析出最佳反應溫度在40℃[5]。

摩爾比對收率的影響：通過正交試驗可以確定合成物的最佳反應時間之后，可以對甲醇和檸檬酸的摩爾系數進行對比，同時收率與甲醇使用量之間的關系，確定更加有效的甲醇加入量。如表4所示。

表4 摩爾比與收率的關系

從表4可以發現，進行脫羧反應的時候，如果將脫羧物質放置在濃硫酸中時間過長，就會出現因為酯化反應而出現的收率下降的情況，造成收率受到影響，影響雷尼酸鍶的質量和藥效，因此需要對甲醇的質量進行嚴格的控制，從表中數據分析，在比例為1∶20的時候，可以取得最好的效果[6]。

4 結束語

雷尼酸鍶的制作合成工藝，需要關注的部分較多，制作的工藝也較為復雜，在這個過程中需要準確把握每個反應的時間，掌握反應效果，并將合成物的質量進行關注。通過數據和表格的分析可以發現，上述雷尼酸鍶工藝不僅可以將制作工藝進行優化，同時減少對環境的污染，降低成本，具有可行性。

[1]丁翔宇.雷尼酸鍶合成工藝的研究及其質量研究[D].河北醫科大學，2007.

[2]陳勝勝.抗骨質疏松藥雷奈酸鍶的合成與質量研究[D].浙江大學，2014.

[3]蔣曄，丁翔宇，蔣懿，等.雷尼酸鍶藥效學與藥動學的研究進展[J].中國醫院藥學雜志，2006，（02）：197-199.

[4]徐松，陸家騮，路孝梅，等.雷尼酸鍶的合成[J].精細化工，2014，（03）：354-357；387.

[5]銀洪流，徐儀靖.RP-HPLC測定雷尼酸鍶含量及有關物質[J].藥物分析雜志，2009，（02）：330-333.

[6]王小娜.TGF-β1在雷奈酸鍶促進大鼠骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化中的作用[D].南方醫科大學，2012.

Synthesis of Strontium Ranelate and Its Preparation

Ma Ming-xuan

Strontium ranelate has a good therapeutic effect on the treatment of osteoporosis and is a common drug in osteoporosis. In the synthesis of this material，citric acid is needed as a basic material，The oxidation reaction，the formation of acetone dicarboxylic acid，the material through esterification，cyclization，alkylation reaction，resulting in tetramethylrenate，by hydrolysis into salt to get strontium ranelate.Therefore，in the production of strontium ranelate process，the need to go through the synthesis process，the final formation of finished preparations，preparation of the management process in the preparation of the need to test the situation，and the construction of the process to analyze the scientific and reasonable Synthesis and preparation methods.

strontium ranelate；synthesis；preparation process

R914

B

1003-6490（2016）08-0083-03

2016-08-18

馬明軒（1983—），男，海南海口人，助理工程師，主要研究研究方向為制藥。