從仿制藥到創新藥

武濟民+侍茹

研制“me-too”類藥物是新藥研發中的一條捷徑。

中科院上海藥物研究所嵇汝運院士早在二十世紀六七十年代就提出了通過“結構優化”研制新藥的方法，即以已有藥物為先導化合物，通過改造分子結構，克服原有藥物缺陷或不足，實現超越，最終的目標是做出中國人自己的原創新藥。他的這個夢想被他的學生楊玉社研究員實現了。

楊玉社1990年從四川大學化學系畢業，獲有機化學碩士，又在西安近代化學研究所研究了三年高分子復合材料。1993年，30歲的他考上了上海藥物研究所的博士生。他至今還清楚地記得，那年9月他揣著忐忑的心情第一次走進了導師嵇汝運先生辦公室的情景：嵇先生拿出一張事先寫好內容的紙，和顏悅色地與他聊了起來。在這張紙上，嵇先生交給楊玉社的第一個任務是“仿制左氧氟沙星的工藝”，也定下了他博士生的研究方向“藥物的不對稱合成法”，并且指點他去重點查閱文獻，給了他一篇英文綜述和一篇中文綜述……

今天回想起來，楊玉社研究員說：“當時真的沒有想到，就從這一張紙開始，真的在我手里做出了一個新藥”。楊玉社研究員說的新藥，就是我國第一個具有自主知識產權的1.1類化學新藥——鹽酸安妥沙星（專利號：ZL97106728.7）。嵇院士交給楊玉社的這張紙，成為一張從仿制藥跨越到創新藥的藍圖，楊玉社在保存它23年后，現在珍藏于上海藥物研究所所史陳列室中。

話說喹諾酮類抗菌藥物

鹽酸安妥沙星是一種新型喹諾酮類抗菌藥物。

喹諾酮類藥物是一類合成抗菌藥，又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類，是臨床用得最多的三大主要抗菌藥物品種之一。

20世紀30年代，科學家在人工合成抗瘧疾藥氯喹的過程中發現了許多無效的副產品，氧代喹啉羧酸就是其中之一。對于這種副產品，大家都沒有注意，氧代喹啉羧酸幾乎就要默默無聞地淹沒在浩如煙海的實驗記錄中了。然而，在人工合成氯喹工作接近尾聲時，科學家們對那些“無用”副產品進行普查時，意外地發現這個分子能控制家禽的球蟲病。二十世紀四五十年代是一個抗菌藥物發明群雄逐鹿的年代，這個發現很快引起了美國學者喬治·萊徹（Geodge·lescher）的興趣，不久，他第一個合成了氧代喹啉羧酸的類似藥物萘啶酸。1962年，萘啶酸獲得專利，這是世界上第一個喹諾酮類藥物。喹諾酮類藥物的出現，使人類抗感染治療又前進了一大步。

喹諾酮類與其他抗菌藥的作用機制不同，它們以細菌的脫氧核糖核酸（DNA）為靶。細菌的雙股DNA在“DNA拓撲異構酶”的作用下扭曲成為螺旋狀（稱為超螺旋），喹諾酮類能抑制此酶活性，造成細菌DNA不能持續復制，從而達到殺菌的作用。

首次上市的萘啶酸，僅有中等程度的抗革蘭陰性菌活性，且不易吸收，因而不能作為治療全身感染性疾病的藥物。由于萘啶酸在尿中濃度高，故主要用于治療尿道感染，但易出現耐藥性。

20世紀70～90年代，隨著對喹諾酮類藥物構效關系的深入研究，新的氟喹諾酮類藥物如雨后春筍般出現，成為一個十分活躍的研究領域。20世紀90年代喹諾酮類藥物研究的重點是以改善微生物學特性為目標：如擴大抗菌譜，強調均衡抗革蘭陽性菌和革蘭陰性菌， 增強抗厭氧菌的活性；改善藥代性質，希望開發長效喹諾酮等。現代喹諾酮類藥物研究，更多的轉到注重耐藥性、安全性方面的研究。盡管很多氟喹諾酮類藥物已在國內外廣泛應用，但真正安全的氟喹諾酮類藥物并不多。

做出中國人自己的新藥

雖然我國在1967年成功仿制了第一代喹諾酮藥物萘啶酸，但在其后長達40余年的時間里，我國一直沒有自主研發的該類新藥上市。臨床使用的20余種沙星類藥物，都是老品種，存在抗菌性不強、代謝性質欠佳或副作用大等缺陷，如心臟毒性和光敏反應，急需換代新產品。

楊玉社在研制抗菌藥物的過程中遇到過許多困難。新藥研發是一項十分艱難的探索過程，能成功上市是很小很小的小概率事件。首先需要針對現有藥物的缺陷，提出結構優化的設想，這十分重要。接著逐一合成出所有化合物，然后測試這些化合物的體外、體內抗菌活性，藥物代謝，安全性等十余個指標，而最難的是找到在關鍵指標上優于先導藥物（現有藥物）且其他次要指標也不能有缺陷的候選藥物。由于當時各種化學測試技術和生物測試條件均不是很成熟，這些都給楊玉社的研究工作帶來不小的困擾。

“在整個藥物研發中最困難的是什么？”對這個問題，楊玉社研究員說最難的是當時國內沒有按現代標準和規范（1985年我國才頒布了第一部新藥研究技術指導原則）創制新藥的經驗，大家都沒有可借鑒的成功案例，凡事只能“摸著石頭過河”；其次，當時想獲得國外相關科研文獻、專利信息都比較困難。20世紀90年代國內信息技術不像現在這么發達，當時查閱國際、國內專利信息，只能到上海圖書館去查閱微縮膠片，手動卷片、一卷一卷一幀一幀看，耗時、耗力，館方還有時間限制，為了節省時間只能自帶干糧和水，一查就是一整天；科研條件更是與今日不能相比，采購國外試劑可能一個月也到不了貨，磁共振檢查要兩天才能出結果……

在成功完成仿制左氧氟沙星工藝的基礎上（轉讓給昆山制藥總廠），楊玉社和他的團隊開始接著做me-too結構改造，共得到三大類80余個新衍生物，再經過體內外抗菌活性、急性毒性、理化性質、制造成本等綜合評價，最終篩選出YH54、YH57兩個最有希望的化合物，并重點對YH54進行毒理學、藥化學、穩定性研究。YH54和左旋氧氟沙星在療效和安全性方面，特別是安全性方面有大幅改善。

1997年，上海藥物研究所申請了“YH54”及其系列化合物的專利，2000年獲中國專利局授權的化合物、合成工藝、抗菌藥用途等專利權。但是，研究所缺乏經費，新藥研究無力再向前推進，只能寄希望為“YH54”尋找一個好“婆家”。

2002年上海藥物研究所與安徽環球藥業股份有限公司簽署了共同開發“YH54”的協議。這個合作也有緣分，藥廠想開發一類新藥而苦尋無門，一位知情人就向藥廠負責人推薦了楊玉社和“YH54”。在藥廠的資金支持下，鹽酸安妥沙星后期研制比較順利，接連通過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，2009年4月鹽酸安妥沙星終于獲批上市。

發明一個藥，起一個通用名很重要，這里面有很大的學問，也很考驗科學家功力。這方面嵇汝運院士比較有經驗。“安”，有安徽環球藥業的含義；做藥無非是為老百姓的身體健康服務，安全性非常重要，安全、妥帖，還有安心、放心之意；另外，也與它的英文名（Antofloxacin Hydrochloride Tablets）諧音，最后廠家在“安妥”和“安優”二者之中，選擇了“安妥”。

鹽酸安妥沙星的研制成功，填補了我國該領域40年以來的空白，是我國抗感染藥物的重大創新成果，是“國家重大新藥創制”重大專項啟動后獲準上市的第一個重大創新藥物，也是研究所和企業聯合開發新藥的一個成功范例。這項研究成果2015年獲上海市技術發明一等獎。

“新藥夢”是他永遠的追求

有人說，楊玉社是幸運的，因為他加入中科院上海藥物研究所嵇汝運院士團隊以后，接手的第一個創新藥物研究與開發項目就能開花結果，最終研發成新藥上市，這是很多科學家奮斗一生追求的目標。

楊玉社博士畢業時出國留學非常盛行，他的博士同學99%都出國了，他也拿到了美國科羅拉多大學博士后邀請信，但他留在了祖國，留在了上海藥物研究所，他只想把這個藥做下去，做成功。

說起來，楊玉社不抽煙，不喝酒，不擅交際，所有的時間都在做研究看文獻，平時就是研究所和家兩點一線，工作不分上下班，每周的工作時間是從星期天開始直到星期五，“工作就是研究，休息也是看文獻”。

楊玉社愛好打羽毛球，每周六這個休息天的下午，約了研究所的七八個課題組長一起打羽毛球，“夏練三伏，冬練三九”，一年四季風雨無阻從不間斷，二十多年始終如一。

溫和且低調的楊玉社說，他很喜歡這么一段話——我們曾如此渴望命運的波瀾，到最后才發現：人生最曼妙的風景，竟是內心的淡定與從容。我們曾如此期盼外界的認可，到最后才知道：世界是自己的，與他人毫無關系！

“在有生之年能再為國家做出一兩個新藥來！”“希望這個新藥不光在國內上市，也能在國外上市！”這是楊玉社研究員最大的心愿。