胰腺癌患者預后的影響因素分析及其對生存結局的預測價值

劉肇修，肖明兵，江楓，陸翠華，張建，倪潤洲

(南通大學附屬醫院，江蘇南通226001)

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胰腺癌患者預后的影響因素分析及其對生存結局的預測價值

劉肇修，肖明兵，江楓，陸翠華，張建，倪潤洲

(南通大學附屬醫院，江蘇南通226001)

目的 探討胰腺癌患者預后的影響因素，并分析其對生存結局的預測價值。方法 選擇胰腺癌患者200例，收集入院時一般臨床因素(性別、年齡、BMI)、腫瘤相關因素(腫瘤部位、cTNM分期、轉移情況)及血液指標因素[CEA、CA199、中性粒細胞百分比(NEU)、外周血粒淋比(NLR)、預后營養指數(PNI)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)、AST、ALT、總膽紅素(TBil)、血清白蛋白(Alb)]及入院后治療方式。隨訪3年，比較各因素下患者生存期(OS)。采用Cox比例風險回歸模型分析胰腺癌患者預后的影響因素，并評估其對生存結局的預測價值。結果 單因素分析顯示，年齡、腫瘤部位、cTNM分期、肝轉移、淋巴結轉移、CEA、CA199、NLR可能與胰腺癌患者預后有關(P均<0.05)；Cox比例風險回歸模型分析顯示，CA199、NLR、肝轉移、cTNM分期、入院后治療方式是胰腺癌患者的獨立預后因素(P均<0.05)。cTNM分期、NLR、肝轉移及CA199預測胰腺癌患者生存結局的ROC曲線下面積分別為0.808、0.717、0.588、0.531。結論 cTNM分期、NLR、CA199、肝轉移及入院后治療方式是胰腺癌患者預后的獨立影響因素；cTNM分期、NLR對預測胰腺癌患者生存結局有較好價值。

胰腺癌；預后；影響因素；生存期

胰腺癌是一種惡性程度很高的消化系統腫瘤，其早期診斷和治療困難，患者預后較差。目前，在我國胰腺癌的發病率和病死率已分別居所有惡性腫瘤的第7位和第6位[1]。故探尋胰腺癌患者預后的影響因素具有重要意義。本研究旨在篩選胰腺癌患者預后的影響因素，并通過ROC曲線評價其對患者生存結局的預測價值，為判斷患者預后及選擇治療方式提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料收集 選擇2011年1月～2015年1月南通大學附屬醫院收治的胰腺癌患者200例。胰腺癌診斷參照美國國立綜合癌癥網絡胰腺癌臨床實踐指南(2013年)中的診斷標準，胰腺癌分期參照美國癌癥聯合委員會第7版中的TNM分期。手術治療者術后病理檢查明確診斷，未經手術治療者必須有實驗室檢查結果及影像學檢查結果支持診斷；所有患者有明確的起始、終點時間及終點狀態。收集患者入院時一般臨床因素、腫瘤相關因素、血液指標因素及入院后的治療方式。一般臨床因素納入3個指標，包括性別、年齡、BMI；腫瘤相關因素納入3個指標，包括腫瘤部位、cTNM分期、轉移情況；血液指標因素共納入10個指標，包括CEA、CA199、中性粒細胞百分比(NEU)、外周血粒淋比(NLR)、預后營養指數(PNI)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)、AST、ALT、總膽紅素(TBil)、血清白蛋白(Alb)。入院后治療方式包括支持治療、單純化療、同步放化療、以手術為基礎的綜合治療及膽道引流術。所有患者自診斷明確起隨訪36個月或至終點時間。

1.2 研究方法 采用STATA13.0統計軟件。生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制，生存率比較采用Log-rank檢驗；采用Cox比例風險回歸模型評估預后影響因素的風險比(HR)，并對獨立預后影響因素繪制ROC曲線，比較其曲線下面積(AUC)。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總體生存情況分析 隨訪3年，200例胰腺癌患者中，死亡192例、存活8例，1、2、3年生存率分別為21.5%(43/200)、6.0%(12/200)和4.0%(8/200)，總體中位生存期(OS)是5.5個月。其中，男118例、女82例，中位OS分別為5、5.5個月；年齡≥60歲149例、<60歲51例，中位OS分別為5、8個月；BMI≤28 kg/m2194例、>28 kg/m26例，中位OS分別為6、5個月；胰頭/頸癌122例、胰體/尾癌78例，中位OS分別為7、4個月；cTNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別19、55、26、100例，中位OS分別為12、9、6、3個月；有肝轉移84例、無肝轉移116例，中位OS分別為4、8個月；有淋巴結轉移58例、無淋巴結轉移142例，中位OS分別為3、6.5個月；確診前有糖尿病史42例、無糖尿病史158例，中位OS均為5.5個月；入院后僅予以支持治療59例、單純化療24例、同步放化療25例、手術治療81例、膽道引流術11例，中位OS分別為2、10、7、8.5、5.2個月；血清CEA<5 ng/mL 108例、≥5 ng/mL 92例，中位OS分別為7.5、4個月；CA199<37 U/mL 36例、≥37 U/mL 164例，中位OS分別為9、5個月；NEU<50%、≥50%～<70%、≥70%分別為14、105、81例，中位OS分別為8、6.5、3.5個月；NLR<2、≥2～<4、≥4分別為51、84、65例，中位OS分別為9.5、5.5、3.8個月；PNI<40、≥40～<45、≥45分別為141、45、14例，中位OS分別為5、7、10個月；PLR<150、≥150～<300、≥300分別為1、10、189例，中位OS分別為3.5、4、6個月；AST<35 U/L 109例、≥35 U/L 91例，中位OS均為5.5個月；ALT<35 U/L 107例、≥35 U/L者93例，中位OS分別為5、6個月；TBil<34 μmol/L、≥34～<170 μmol/L、≥170 μmol/L分別為135、36、29例，中位OS分別為5.5、5、6個月；Alb<35 g/L、≥35～<50 g/L、≥50 g/L分別為62、132、6例，中位OS分別為5.5、5、4個月。年齡、腫瘤部位、cTNM分期、肝轉移、淋巴結轉移、CEA及CA199水平、NLR及入院后治療方式與患者OS可能有關(P均<0.05)。

2.2 胰腺癌患者預后影響因素分析 對一般臨床因素(年齡)、腫瘤相關因素(腫瘤部位、cTNM分期、肝轉移、淋巴結轉移)、血液指標因素(CEA、CA199、NLR)及入院后治療方式等有統計學差異的指標進行Cox比例風險回歸模型分析，結果表明NLR(HR=3.23)、CA199(HR=1.93)、cTNM分期(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期HR分別為1.85、2.74、3.29)、肝轉移(HR=1.39)、入院后治療方式(單純化療、同步放化療、手術治療、膽道引流術HR分別為0.05、0.07、0.06、0.14)是胰腺癌患者預后的獨立影響因素(P均<0.05)。

2.3 胰腺癌患者預后影響因素對生存結局的預測價值 見插頁Ⅲ圖8、表1。

3 討論

胰腺癌的早期診斷較困難，患者就診時多處于中晚期，多數患者失去手術根治的機會，患者預后差[2]。既往研究發現，糖尿病、肥胖、TNM分期、CA199、 腫瘤直徑及治療方式等與胰腺癌患者預后有關[3～7]。近年研究發現，NLR、CRP、格拉斯預后指數等也可能與胰腺癌患者預后有關[8]。本研究發現，cTNM分期、NLR、肝轉移、CA199及治療方式是胰腺癌患者預后的獨立影響因素，特別是NLR、cTNM分期對胰腺癌患者3年內是否死亡具有較好的預測價值。

表1 胰腺癌患者預后影響因素對生存結局的預測價值

諸多研究證實，血清CA199與胰腺癌的預后相關。本研究著重研究胰腺癌患者預后影響因素對生存結局的預測價值。結果發現，血清CA199水平治療前升高者(≥37 U/mL)3年內死亡風險明顯升高。但ROC曲線分析顯示，血清CA199水平對預測胰腺癌患者3年內死亡與否的預測價值較小?？赡茉颍罕M管血清CA199水平對預測胰腺癌患者預后的敏感性較高，但本研究部分患者合并梗阻性黃疸和(或)腫瘤膽道轉移，二者亦可導致血清CA199水平升高，致使血清CA199對預測胰腺癌患者生存結局的價值變小。此外，肝轉移與否對判斷胰腺癌患者3年內生存與否的價值也較小，原因可能與近年來胰腺癌伴肝轉移患者積極采用多學科聯合治療，在一定程度上提高了胰腺癌患者生存率有關[9]。

NLR是重要的炎癥指標之一，在一定程度上反映機體促腫瘤的炎癥反應與抗腫瘤的免疫狀態的抗衡關系[10]。中性粒細胞數量增多往往提示腫瘤細胞增殖，抑制宿主的免疫功能，并且中性粒細胞被認為是外周循環中血管內皮細胞生長因子(VEGF)的主要來源，VEGF過表達可促進腫瘤新生血管生成，利于腫瘤的生長及轉移[11]。淋巴細胞數量減少往往提示宿主免疫功能異常，抗腫瘤的免疫能力減弱。腫瘤患者NLR升高的可能機制：在腫瘤的發生、發展過程中，骨髓生長因子、粒細胞集落刺激因子、IL-6及TNF的分泌可促進中性粒細胞的增殖[12]，而TGF-β及IL-10等細胞因子的釋放則可抑制細胞毒性T淋巴細胞的浸潤，導致免疫抑制[13]。NLR已被證實與多種實體性惡性腫瘤的預后相關[14，15]。NLR越高，生存期越短，預后越差。近年來，外周血NLR與胰腺癌預后的關系受到關注。Bhatti等[16]研究發現，胰腺癌根治術前NLR≤2、>2～≤4、>4者術后總生存期分別為13.7、17、9個月，差異有統計學意義。Xue等[17]研究證實，在接受姑息性化療的進展期胰腺癌患者中，NLR>5者較NLR≤5者治療失敗時間及OS均縮短。諸多研究中NLR臨界值的選擇不盡相同，從2～5均有提及，這可能與研究對象的人種、樣本數、治療方式及研究終點等的差異有關。本研究借鑒以往研究結果，將患者初診時NLR以2、4為臨界值，結果顯示當NLR≥4時，患者確診后3年內死亡風險明顯升高。ROC曲線分析顯示，NLR對判斷患者3年內是否死亡的預測價值較好，判斷生存結局的截斷值為2.99，在該截斷值時敏感性、特異性均較高。表明在其他臨床基線資料相同的情況下，NLR>2.99的胰腺癌患者3年內死亡的可能性更大。此外，外周血NLR在患者初診、完善影像學檢查前即能篩選出3年內可能死亡的高危人群，有利于指導進一步合理治療，避免過度無謂治療，在評估是否選擇手術治療時具有一定參考價值。

胰腺癌cTNM分期作為治療前評估腫瘤病情的“金標準”，對預測患者的生存結局具有重要意義。但該分期相對繁冗，需要完善多項檢查才能確定分期，T、M分期相對準確，而N分期只能粗略評估。本研究利用ROC曲線量化評判和比較胰腺癌患者的獨立預后因素(除入院后治療方式外)對3年內死亡與否的預測價值。結果發現，胰腺癌患者獨立預后影響因素對生存結局的預測價值從大到小依次為：cTNM分期、NLR、肝轉移及血清CA199。進一步分析發現，cTNM分期、NLR對胰腺癌患者的生存結局均具有較好的預測價值。但NLR操作簡便、檢查耗時短、費用低，實用性優于cTNM分期，可作為cTNM分期的有益補充性檢查。

綜上所述，cTNM分期、NLR、CA199、肝轉移及入院后治療方式是胰腺癌患者預后的獨立影響因素；NLR、cTNM分期對胰腺癌患者的生存結局有較好的預測價值。

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江蘇省“六大人才高峰”資助項目(2012-WSN-065)；江蘇省衛生廳資助項目(H201318)；南通市科技計劃資助項目(HS2014038，HS2014072)。

倪潤洲(E-mail： nirz@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.40.017

R735.9

B

1002-266X(2016)40-0053-03

2015-11-03)