PFKFB3促進糖尿病視網膜微血管損傷

文哲瑤 陳燕銘

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·述評·

PFKFB3促進糖尿病視網膜微血管損傷

文哲瑤 陳燕銘

糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病的主要微血管并發癥，其主要病理改變為視網膜微血管滲漏、血管新生等。6-磷酸果糖激酶-2/2,6雙磷酸激酶同工酶3(PFKFB3)作為糖酵解的關鍵酶，在血管內皮細胞中高表達，當受到低氧、炎癥刺激因子、生長因子等因素刺激時其表達上調并對血管內皮細胞的能量代謝發揮重要的調節作用。近期研究發現PFKFB3可通過促進糖酵解、加快細胞周期、抑制細胞凋亡等多種途徑促進細胞的增殖，同時通過影響內皮細胞的偽足生成、亞型分化等過程促進細胞的遷移，在以上兩個過程的作用下加速血管新生的進程，從而促進DR的發生發展。

糖尿病視網膜病變；6-磷酸果糖激酶-2/2,6雙磷酸激酶同工酶3；內皮細胞；血管新生

Endothelial cell; Angiogenesis

糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病最常見的并發癥之一，也是工作年齡人群的首位致盲性眼病[1-3]。2型糖尿病成年患者中，有20%～40%合并DR，8%有嚴重視力喪失[4]。DR的發生發展源于視網膜微血管病變，主要病理改變包括視網膜炎癥、視網膜微血管通透性增加和視網膜異常血管新生等。盡管諸多研究集中于DR，但由于發病機制復雜，目前仍未完全闡明。

6-磷酸果糖激酶-2/2,6雙磷酸激酶又稱誘導型6-磷酸果糖激酶-2，可通過激活6-磷酸果糖激酶-1從而促進糖酵解。有研究證實，在血管內皮細胞中的糖酵解速率明顯高于其他細胞，如肝細胞、脂肪細胞、巨噬細胞等，能量代謝速率幾乎與腫瘤細胞相當[5]。而促進糖酵解的關鍵酶6-磷酸果糖激酶-2/2,6雙磷酸激酶同工酶3(PFKFB3)在內皮細胞中高表達并通過體內外實驗已證實PFKFB3參與血管新生，當抑制PFKFB3表達時，血管生成受到明顯抑制[5-8]。因此，PFKFB3及其下游信號通路可能是DR發生發展的重要調控途徑。

一、 PFKFB3概述

PFKFB3是一類調節細胞內2,6-雙磷酸果糖水平的雙功能酶，在調節糖脂代謝中起重要作用。PFKFB家族由4種同工酶組成，分別由PFKFB1-4基因編碼。這4種同工酶均含有兩個催化中心，具有使6-磷酸果糖磷酸化生成2,6-雙磷酸果糖的激酶活性以及使2,6-雙磷酸果糖去磷酸化生成6-磷酸果糖的磷酸酶活性，不同之處在于每種同工酶的激酶/磷酸酶活性比有差異。其中PFKFB3基因(位于人類10號染色體上)編碼的3號同工酶較其他3個同工酶而言，具有最高的激酶/磷酸酶活性比(其激酶活性約為磷酸酶活性的700倍，而其他3個同工酶該比值接近1∶1)，它幾乎僅表現出促進2,6-雙磷酸果糖生成的作用[9-12]。此外，有研究發現雖然4種同工酶在組織細胞中存在共表達的情況，比如在原代人上皮細胞中4種同工酶的mRNA均有表達，在小鼠成纖維細胞中則檢測到PFKFB2-4 mRNA的表達，但是4種同工酶對糖酵解的影響程度不盡相同，在敲除了PFKFB3基因的小鼠體內細胞中2,6-雙磷酸果糖在細胞內的水平下降最為顯著[13]。這提示了細胞內2,6-雙磷酸果糖的水平主要受PFKFB3的調控。

當PFKFB3基因受到低氧、炎癥刺激因子、生長因子等因素刺激時其表達上調，它編碼的產物也表現出更高的激酶活性，通過促進2,6-雙磷酸果糖的生成，繼而激活6-磷酸果糖激酶-1，起到提升糖酵解速率的作用[14-19]。

基于PFKFB3主要通過調節糖酵解途徑的速率而發揮作用。目前已知具有較高糖酵解速率的腫瘤細胞，其存在“Warburg效應”(由Warburg教授在1926年首次提出)，即在氧氣供應充足的情況下其糖酵解途徑的速率也明顯高于正常細胞。有研究則表明，在腫瘤組織中PFKFB3的表達量也顯著高于正常組織[16]。此外，腫瘤組織中PFKFB3表達水平上調與DNA合成的時相相關，在G1中后期和S期PFKFB3的表達量明顯升高，且在S期達到峰值，當沉默PFKFB3基因可阻滯細胞進入S期從而抑制細胞增殖，同時抑制細胞凋亡[16, 20-22]。當抑制PFKFB3基因表達時腫瘤組織的生長也明顯減緩[24-25]。以上表明PFKFB3通過促進糖酵解、加快細胞周期、抑制凋亡等多種途徑參與細胞的增殖。

二、 PFKFB3與DR

1.DR的微血管病理改變

DR是糖尿病最主要的微血管并發癥之一，依據是否出現病理性血管增殖可將DR分為非增殖性視網膜病變(NPDR)和增殖性視網膜病變(PDR)兩類。

視網膜毛細血管主要由血管內皮細胞和周細胞組成，兩者結構功能的完整對維持視網膜毛細血管穩定性具有十分重要的作用[26]。DR早期的病理改變為毛細血管周細胞減少、內皮細胞增生及基底膜增厚，這些因素導致毛細血管的完整性受到破壞等并使其管腔變得狹窄。而高血糖導致的血流動力學改變進一步使得毛細血管阻塞，最終導致毛細血管閉塞。閉塞的毛細血管失去灌注，進一步加劇了局部視網膜組織缺血缺氧，導致視網膜血管損傷，進一步發展則可出現黃斑水腫、新生血管形成和纖維化，即進展為PDR[27-28]。

新生血管的形成與發展是PDR的關鍵，病理性增殖的新生血管可從視網膜延伸至玻璃體內。新生血管脆弱易出血，可導致玻璃體內出血，當機化條索形成時可引發牽拉性視網膜脫離，影響視力甚至致盲。而當眼球前段虹膜也出現新生血管時，其可向前房角生長并阻塞小梁網使房水流出受阻，眼內壓升高，隨后視神經因灌注受損出現萎縮。由此可見內皮細胞增殖以及血管新生可貫穿于整個DR發生發展的過程中，對其干預可成為治療DR的重要途徑。

2.PFKFB3促進血管內皮細胞的增殖和遷移

放射性示蹤標記技術追蹤糖進入血管內皮細胞進行代謝的不同途徑，發現血管內皮細胞具有更高的糖酵解速率，甚至可與腫瘤細胞的糖酵解速率相當。它的糖酵解速率約為其他供能途徑(如脂肪酸氧化、谷氨酰胺氧化等)速率的200倍。近85%的ATP通過糖酵解生成，而有氧呼吸的作用卻不如前者顯著(內皮細胞葡萄糖氧化、脂肪酸氧化或谷氨酰胺氧化的速率不及糖酵解速率的1%)。而且內皮細胞中線粒體體積不及細胞總體積的5%[5]。有學者則提出，在內皮細胞中線粒體的作用更多的是發揮信號樞紐而非為細胞供能[30]。基于內皮細胞對糖酵解途徑的依賴，使得調節糖酵解途徑的酶對內皮細胞的作用不容忽視。

PFK-1是糖酵解途徑中重要的限速酶，它最強的變構激活劑即為PFKFB3，抑制PFKFB3基因表達可使糖酵解速率降低35%～40%[30]。當視網膜病變研究中最常用的細胞模型——臍靜脈內皮細胞(HUVEC)處于低氧狀態(氧氣濃度0.5%)或使用血管內皮生長因子(VEGF)干預后，可觀察到PFKFB3的mRNA及蛋白表達水平均有明顯上調[7]。而予以3PO(抑制PFKFB3基因表達的小分子化合物)干預或使用腺病毒轉染HUVEC抑制其PFKFB3基因表達后，處于靜息期的HUVEC比例增大，且其增殖和遷移均受到抑制[6-7]。然而，更進一步的研究發現，抑制PFKFB3基因表達所引起的上述改變卻并非由于糖酵解途徑受阻導致細胞供能不足所致。

當抑制HUVEC的PFKFB3基因表達后，通過測定其ATP、ADP及AMP濃度發現它的能量負荷(即在總的腺苷酸系統中所負荷的高能磷酸基數量：[ATP]+1/2[ADP]/[ATP]+[ADP]+[AMP])以及ATP的濃度并未降低，沒有出現內質網應激、氧化應激、自噬增強或引發細胞死亡。但同時，沉默PFKFB3基因后的HUVEC也沒有觀察到葡萄糖氧化、脂肪酸氧化或呼吸作用的增強以抵償由于糖酵解途徑受阻而帶來的能量損失。而為了維持ATP的水平，沉默PFKFB3基因的HUVEC則是相應地減低了ATP的消耗，其高耗能過程均減弱(如蛋白質合成、內皮細胞增殖等)并且促進細胞進入靜息態(G0期)[5]。這表明當內皮細胞糖酵解途徑受抑制后，細胞并未出現供能不足的情況，也未通過其他供能途徑代償性活躍來代替受阻的糖酵解途徑產能，而是通過抑制細胞的高耗能過程，從而建立了一個新的能量代謝平衡來適應能量供應降低的境況。

以上均表明，糖酵解在內皮細胞中占有重要地位，而PFKFB3基因作為一個代謝基因通過調控糖酵解途徑從而可顯著影響內皮細胞能量代謝，進而影響其自身增殖以及細胞功能。前面我們提到，在DR發生的早期即NPDR時期，視網膜微血管的主要病理改變為周細胞喪失所引起的內皮細胞過度增殖，PFKFB3與此過程密不可分，抑制PFKFB3基因的表達可顯著抑制內皮細胞增殖且促進其進入靜息態，在早期則可延緩DR的發展。

3.PFKFB3促進血管新生

血管新生指在原有毛細血管基礎上，經過內皮基膜降解，內皮細胞增殖、遷移、分化、出芽或內填方式形成新生血管的過程。而PFKFB3則可通過影響內皮細胞的增殖和功能從而調節血管新生。

小管形成實驗為一種研究體外血管新生的模型，研究發現在該模型中沉默內皮細胞PFKFB3基因后其血管形成率較對照組降低了約40%～46%，而過表達PFKFB3基因后血管形成率則較對照組升高了約52%～60%[7]。2013和2014年有研究先后發現，在另一種血管新生的體外模型——內皮細胞球中，過表達或沉默該模型中內皮細胞的PFKFB3基因抑或抑制PFKFB3基因的表達后，內皮細胞球的新生血管芽數量和長度均與PFKFB3基因表達量改變的趨勢一致[5-6]。而以上結果，在體內實驗中同樣得到了印證。在研究血管生成的典型模型——斑馬魚模型中，3PO可抑制斑馬魚胚胎體節間血管(ISV)的生成，且這些生成的ISV存在灌注障礙[6]。而更細化到視網膜方面，在給予腹腔注射3PO或敲除PFKFB3基因的新生小鼠模型中，其視網膜的新生血管數、血管分支數、血管叢徑向膨脹程度都明顯減少，視網膜新生血管叢的面積較對照組小鼠小50%～55%[5-7]。此外，在高氧誘導的視網膜病變小鼠模型中，當高氧引起小鼠視網膜微血管損傷導致視網膜灌注受損后，將小鼠放回正常氧濃度環境中飼養，其視網膜則會反應性地出現大量新生血管且部分為無功能血管，這一病理過程近似于糖尿病視網膜病變，而自小鼠回到正常氧濃度環境中時就給予腹腔注射3PO，5 d后將視網膜鋪片染色可觀察到新生血管明顯少于對照組小鼠[6]。這些實驗證據均表明，PFKFB3可促進血管新生，而無論在生理或病理狀態下抑制PFKFB3基因表達均可以抑制血管新生。

血管新生過程中內皮細胞可分化為不同的亞型：位于血管芽前端的端細胞伸出絲狀偽足和板狀偽足，它極少增殖而是發揮向導作用；柄細胞跟隨于端細胞之后，主要通過增殖發揮延長血管芽的作用；一旦新生血管得到灌注后，內皮細胞即進入靜息狀態成為方陣細胞[31-32]。近年來有研究發現，沉默PFKFB3基因后對血管新生的影響，則主要通過影響血管生成過程中端細胞的生物活性和功能以及它偽足的生成和遷移來調節血管新生[5]。

因此，在血管新生層面，PFKFB3同樣具有顯著的作用。即在出現了新生血管的PDR時期，若抑制PFKFB3基因的表達，除了影響內皮細胞的能量代謝而抑制內皮細胞增殖外，它還通過影響內皮細胞的功能(偽足生成、亞型分化等)而抑制血管芽的形成從而抑制血管新生，這一作用有助于延緩PDR的進展。

三、結 語

隨著全球糖尿病人數的不斷增長，DR患者的人群也在不斷擴大，目前大多對DR發生發展過程中內皮細胞過度增殖和病理性血管新生的研究都集中在抑制VEGF的作用上，然而其成效卻并不顯著且已發現有諸多不良效應，因此我們需要轉換視角，去尋求一種新的抗血管生成的策略。由于在血管內皮細胞從靜息期轉入活動期，進行血管發生作用的時候，糖酵解作用是血管內皮細胞的一大供能途徑，因此通過影響糖酵解途徑來調控血管生成即成為一條值得關注的途徑。PFKFB3基因作為調控糖酵解途徑的一個重要代謝基因，雖然迄今為止關于其在DR中的作用研究仍有限，但從目前已有的研究結果看來，通過調節PFKFB3改善內皮細胞功能及病理性的血管新生從而干預DR的病理進程可能成為一個有效的治療策略。對PFKFB3與DR的關系進行更進一步深入的研究，將為DR發病機制的研究提供新的方向。

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(本文編輯：楊江瑜)

PFKFB3 promotes microvascular injury in diabetic retinopathy

WenZheyao,ChenYanming.

DepartmentofEndocrinology&Metabolism，theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510630，China

,ChenYanming,E-mail:yanmingch@qq.com

Diabetic retinopathy (DR) is one of major microvascular complications of diabetes mellitus. DR is mainly pathologically characterized with retinal microvascular leakage and angiogenesis, etc. As a key enzyme during glycolysis, 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase-3(PFKFB3) is highly expressed in vascular endothelial cells. The expression of PFKFB3 is up-regulated by hypoxia, inflammatory cytokines and growth factor, and plays a vital role in regulating the energy metabolism of vascular endothelial cells. Recent researches have demonstrated that PFKFB3 may accelerate cell proliferation via promoting glycolysis, accelerating cell cycle and suppressing cell apoptosis, etc. Meantime, PFKFB3 could promote cell mitigation through affecting the filopodia formation and subtype differentiation of endothelial cells. These activities can accelerate the progress of angiogenesis, thereby promoting the occurrence and progression of DR.

Diabetic retinopathy; 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase-3;

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.11.001

廣東省科技計劃項目(2016A050502010)；中山大學臨床醫學研究5010計劃項目(2015015)；廣州市科學研究專項項目(2060404)

510630 廣州，中山大學附屬第三醫院內分泌與代謝病學科

，陳燕銘，E-mail: yanmingch@qq.com

2016-06-06)

簡介：陳燕銘，女，醫學博士，主任醫師，中山大學附屬第三醫院副院長，粵東醫院常務副院長、內分泌科主任。現任中華醫學會內分泌學會青年委員會副主任委員，廣東省中西醫結合學會慢病防治及管理專業委員會主任委員，廣東省女醫師協會糖尿病專業委員會主任委員，廣東省老年保健專業委員會副主任委員，梅州市醫學會糖尿病學分會主任委員,《中華內分泌代謝雜志》通訊編委。曾于美國加州大學圣地亞哥分校、美國俄克拉荷馬大學任訪問學者。作為通訊作者或第一作者在Diabetes、Diabetologia等國際著名學術刊物發表論著，主編或參編專著3部；目前主持或參與國家及省、市級科研基金18項，先后發表科研論文70余篇，其中SCI論著16篇。