放射性125I粒子支架聯合介入化療與普通支架治療中、晚期食管癌的比較研究

孫瓊 徐斌 馬艷艷 張凱 王道超

放射性125I粒子支架聯合介入化療與普通支架治療中、晚期食管癌的比較研究

孫瓊 徐斌 馬艷艷 張凱 王道超

目的 探討攜帶放射性125I粒子食管內照射支架植入聯合介入化療治療中晚期食管癌的安全性和療效，并與單純普通支架植入治療比較。方法 選擇具備外科根治手術禁忌癥或患者不愿意接受手術的中晚期食管癌患者32例作為研究對象。愿意接受放化療15例患者作為研究組，即攜帶放射性125I粒子食管內照射支架植入聯合介入動脈化療；不愿意接受放化療17例患者作為對照組，即單純普通支架植入治療組。治療后觀察隨訪支架植入技術成功率、吞咽困難緩解率等近期療效以及腫瘤分期改變情況、腫瘤標志物變化、遠期療效和近遠期并發癥，并對有效率、腫瘤分期改變情況、腫瘤標志物變化、并發癥發生率及無進展生存期（progression-free survival，PFS）進行分析。結果兩組在支架置入后，發熱、胸痛、食管穿孔、出血等近期并發癥等方面對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者支架移位及再狹窄等遠期并發癥對比，差異無統計學意義（P＞0.05），但研究組患者術后再狹窄發生時間明顯較對照組晚。研究組腫瘤分期和標志物降低程度均大于對照組（P＜0.05）；研究組平均PFS為（15.7±6.2）個月，對照組平均PFS為（6.8±4.9）個月，兩組對比，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 攜帶125I粒子食管內照射支架聯合介入化療治療中晚期食管癌能明顯緩解吞咽困難、降低腫瘤分期、改善患者生活質量和延長PFS，是安全、有效治療方法。

食管癌；125I粒子；食管支架；近距離放療；介入治療

對于中晚期食管癌患者，治療目標首先主要是解決患者的吞咽困難，提高生存質量；其次，是延長生存期，即殺傷腫瘤；傳統的食管支架只能解決吞咽困難[1]。隨著放射性125I粒子應用于臨床，國內郭金和等[2]將125I粒子捆綁于帶膜或無膜食管支架上，制成放射性125I粒子內照射食管支架，該支架既可以解除吞咽困難，又可以殺傷腫瘤，而且近年來應用于臨床并取得較肯定療效。然而，125I粒子內照射殺傷腫瘤雖然療效持續但起效慢而且不能殺傷血循環中的癌細胞（CTC），為解決這個臨床問題，自2014年3月開展攜帶125I粒子食管支架植入同時聯合介入動脈化療治療中晚期食管癌，并與單純普通食管支架進行對比研究，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 患者選擇入組標準 （1）臨床及內鏡和病理確診為中晚期食管癌；（2）臨床多學科會診（MDT）討論具備外科根治手術禁忌癥或不愿接受外科根治手術；（3）吞咽困難Stooler分級為2～4級；（4）患者及家屬知情同意并簽署同意書。排除標準：（1）非腫瘤所致的食管梗阻；（2）有明顯出血傾向，PT超正常值5 s以上；（3）有明顯的心、肺功能衰竭及肝腎功能異常者；（4）患者不能配合介入操作者。

1.1.2 臨床資料 選擇具備外科根治手術禁忌癥或患者不愿意接受手術的中晚期食管癌患者32例作為研究對象。愿意接受放化療15例患者作為研究組，即攜帶放射性125I粒子食管內照射支架植入聯合介入動脈化療；不愿意接受放化療17例患者作為對照組，即單純普通支架植入治療組?；颊呋举Y料見表1。

1.1.3 支架選擇 依據臨床影像檢查結果（病灶的位置、長度等）進行預先定制，均為南京微創醫學科技有限公司生產，其中，研究組支架為捆綁式可攜帶125I粒子內照射食道專用覆膜支架；對照組支架為單純普通自膨式覆膜支架。

1.1.4 放射粒子植入術前計劃即125I粒子處方劑量和布源粒子選用

中國原子能科學研究院（反應堆工程研究設計所）生產的CIAE-6711型125I密封粒子。應用的粒子TPS是HGGR-2000放射性粒子治療計劃系統（treatment plan system，TPS），由珠海和佳股份有限公司生產。粒子布源為支架出廠時設定即粒子縱橫垂直間距為1.0 cm[4]。術前計劃：將食管癌灶CT掃描結果通過DICOM接口直接傳入TPS：在需要植入粒子的相應層面勾畫腫瘤靶體積（gross tumor volume，GTV）及計劃靶體積（planning target volume，PTV），PTV應大于GTV邊緣0.5～1.5 cm；確定處方劑量（prescribed dose，PD）、推薦周邊劑量（matchedperipheral dose，MPD），本組TPS結果，單純內放PD給予60～80 Gy，補量20 Gy，選取粒子活度為0.6 mCi，滿足靶區劑量D90＞匹配MPD，再依據粒子支架生產時的粒子布源間距（縱橫1.0 cm），然后自動載入TPS計算出預計粒子植入數量、計算靶區總活度；計算術前等劑量曲線；導出術前劑量—體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）[5]。

表1 兩組病例入組時基本資料（±s）

表1 兩組病例入組時基本資料（±s）

注：Ⅲ期是指T3N1M0或T4任何NM0，Ⅳ期是指任何T任何NM1[3]。

性別 病理 吞咽困難 狹窄部位 腫瘤分期 轉移 PS評分男 女 腺癌 鱗癌 2級 3級 4級 上 中 下 Ⅲ Ⅳ 有 無 不明 0～2 3～4研究組 7 8 63.22±7.21 1 14 1 8 6 2 8 5 6 9 2 12 1 11 4對照組 11 6 66.17±6.99 1 16 1 10 6 3 10 4 5 12 3 11 3 13 4 P 0.326 0.563 0.821 0.655 0.477 0.297 0.522 0.246組別 年齡

1.1.5 研究組經動脈介入化療方案 選擇中晚期食管癌的一線化療方案即DCF方案，但是每種藥物的劑量僅為靜脈化療的20%，即多西他賽7.5 mg/m2，順鉑7.5 mg/m2，5-Fu 120 mg/m2。周期間隔21 d，3～6個周期。

1.2 方法

1.2.1 對照組 單純普通食道覆膜支架植入，采用咽喉部局麻，口服利多卡因膠漿，DSA引導下應用碘海醇對口咽、食道和胃進行造影，目的，一是排除食管氣管或/和食管縱膈瘺；二是確定病灶的位置、長度、狹窄程度；三是做好透視定位，本組病例采用雙重定位即透視下骨性標志定位法和體表安放金屬標記針定位法。0.035超滑導絲配合5F單彎造影導管（Cords）透視監控下越過病灶狹窄部位進入胃，造影證實導管在胃內，交換成Stiff超硬導絲，導絲頭端在十二指腸內，DSA透視監控下引入支架輸送系統，依據定位標記將支架通過癌灶，并保持支架超過癌灶遠近端各2 cm以上，緩慢釋放支架，退出支架輸送器及導絲，造影證實支架位置滿意、通暢良好、無造影劑滲漏，然后常規給患者口服冰鹽水止血。術后攝取食管支架的X線平片，注入對比劑顯示支架的膨脹情況及梗阻緩解情況。

1.2.2 研究組 （1）將術前計劃TPS計算出的125I粒子（活度為0.6 mCi），按設定好的布源方案裝載在術前定制的食道內照射支架上，然后，進行支架植入，方法同對照組；（2）患者口服冰鹽水后休息20 min，觀察無消化道分泌物和出血，無不適主訴，心電監護示生命體征平穩，然后進行動脈介入化療灌注，過程操作如下，采用局麻Seldinger法經右側股動脈插入動脈鞘，應用Mick導管選擇進入腫瘤供血動脈后，行造影評估腫瘤染色情況，然后按照術前化療方案進行動脈灌注化療。注意的是，化療藥物的合理分配，即根據腫瘤造影評估結果，主要供血動脈灌注藥物劑量要多，因為每段食管的供血動脈不一樣：上段食道血供主要來自雙側支氣管動脈、鎖骨下動脈；中段食道血供主要來自食道固有動脈；下段食道血供主要來自食道固有動脈、胃左動脈和左膈下動脈。

1.3 觀察指標及隨訪內容

（1）即刻療效：吞咽困難緩解的程度和比率；吞咽困難判定標準，根據Stooler分級標準[6]判斷吞咽困難程度：0級：能進普食；1級：能進軟食；2級：能進半流質；3級：能進流質；4級：完全不能進食。

（2）近期臨床療效（吞咽困難和生存質量）：生活質量評價指標：由于本組患者主要是中晚期惡性腫瘤導致的食道梗阻，是屬于腫瘤并發癥，臨床主要觀察癥狀的改善情況，如：吞咽困難、飲食情況、體力狀況等，患者受影響的主要是生活質量和生存期，這兩指標也是本組患者的終點指標，因此，本研究采用國際通用的生活質量評價標準方法[7]，即EORTC QLQ-C30評分，評價標準是：①顯效，治療后標準分較治療前改善20分以上；②有效，改善10 ～ 20分；③無變化，改善0 ～ 9分；④加重，較治療前惡化10分以上。有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

（3）近期客觀療效：客觀療效的評價參考WHO實體腫瘤評價標準[8]進行影像學評價，術后3個月行CT檢查，把治療前后CT圖像上2個相互垂直的腫瘤最大直徑的乘積進行比較，療效評價標準為：①完全緩解（CR）：食管癌病灶或腫大淋巴結完全消失，影像學檢查不能顯示或僅有條索狀影；②部分緩解（PR）：病灶縮?。?0%；③穩定（SD）：病灶縮小＜ 50%或增大＜25%；④進展（PD）：病灶或淋巴結增大≥25%，或出現新的轉移性淋巴結。當有多個淋巴結同時治療，以療效最差者為準?？陀^有效率=（CR+PR）例數／總例數×100%，獲益率=（CR+PR+SD）例數／總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行分析處理，計量資料以（均數

±標準差）表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗，兩組患者生存時間比較采用Log-Rank檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 即刻療效

兩組支架植入技術操作成功率均為100%，無粒子脫失；兩組支架植入后即刻吞咽困難緩解率均為100%，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 近期臨床療效

（1）術后1～3個月隨訪，32例患者均存活，評價患者吞咽困難緩解情況，結果：所有病例吞咽困難均改善明顯，Stooler分級均為0～1級。兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（2）生存質量比較，即EORTC QLQ-C30評分，兩組效果比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 影像學評價結果和近期客觀療效

（1）腫瘤分期的變化，治療后3個月行CT等影像學檢查，評估腫瘤分期，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。（2）近期客觀療效，治療后6個月，兩組患者均獲得療效評估，兩組客觀有效率及獲益率進行比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表4。以上兩個結果提示研究組125I粒子支架聯合介入動脈化療在解除食道梗阻的同時能有效殺傷食管癌病灶從而降低腫瘤分期明顯提高客觀療效。

2.4 腫瘤標志物的變化

術后3個月進行CEA和CA19-9檢測，兩組比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）。此結果提示研究組125I粒子支架聯合介入動脈化療在解除食道梗阻的同時能有效殺傷腫瘤，從而降低血清腫瘤標志物。如表5。

表2 兩組近期療效比較（EORTC QLQ-C30）

表3 兩組病例治療后3個月腫瘤分期改變的比較

表4 兩組治療后6個月客觀效果比較（n）

表5 兩組病例治療后3個月腫瘤標志物改變的比較（n）

2.5 臨床并發癥的發生率

2.5.1 支架移位 有2例發生移位，研究組和對照組各1例，均系術前吞咽困難Stooler分級2級患者。此結果提示Stooler分級2級不適合支架植入。兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5.2 術后近期并發癥 研究組3例，發生率20%（3/15）。其中，1例患者術后24 h內發熱，對癥處理后正常；2例患者術后發生胸痛，對癥治療，3 d內消失；對照組4例，發生率23.5%（4/17）。其中，1例患者術后10 h發熱，對癥處理后正常；1例患者術后3 h發現有少量出血，約50 ml，經口服冰鹽水、應用止血藥物后出血停止，2例術后即刻發生胸痛，僅對癥處理，3 d后胸痛消失。兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5.3 支架置入后支架再狹窄 研究組2例，發生率13.3%（2/15），發生時機是支架置入12個月后，胃鏡證實為良性增生，予以再置

1枚普通支架后，狹窄解除、梗阻癥狀消失；對照組3例，發生率17.6%（3/17），發生時機是支架置入術后6個月內，狹窄位于支架的兩端，均行胃鏡證實為腫瘤進展后長入支架，采用球囊擴張后再用加長的攜帶放射性125I粒子食管內照射支架全覆蓋置入。兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；但研究組患者術后再狹窄發生時間明顯較對照組晚。

2.6 中遠期療效

兩組PFS的比較結果，所有患者治療后均得到3～24個月隨訪，平均（10.7±4.6）個月。研究組PFS為8～30個月，平均（15.7±6.2）個月；對照組PFS為5～13個月，平均（6.8±4.9）個月，兩組經Log-Rank檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）。本組結果提示研究組治療方法可延長PFS。

3 討論

3.1 攜帶放射性125I粒子食管內照射支架應用于臨床：中晚期食管癌治療的里程碑

傳統外放療或/和全身靜脈化療可以達到減瘤荷而緩解進食困難，但是這兩種方法均有共同的缺點：吞咽困難緩解起效慢，緩解程度小，而且具有嚴重并發癥和不能持續殺傷腫瘤。國外Okawa等報道[9]盡管外放療技術不斷創新，相繼出現了適形放療、調強放療、質子放療等技術，但并沒有提高腫瘤臨床獲益的金標準：PFS，同時并沒有減少外放療的并發癥發生率，仍高達14.9%。從用普通食道支架植入解決吞咽困難這一技術開始，在二十世紀很長一段時間內，學者們對支架進行多方面反復持續的研究和改進，譬如，對支架材料改進和對支架的力學改型，包括由裸支架到覆膜支架、由單節支架到多節支架和對支架端的改型等，國內朱光宇等報道[10]對普通食道支架進行力學改型并聯合外放療仍然不能解決支架術后再狹窄和腫瘤病灶進展的問題。本研究結果顯示攜帶放射性125I粒子食管內照射支架聯合介入化療組（研究組）能明顯提高近期客觀療效（術后3個月評價研究組為66.7%高于對照組5.9%）、使癌灶明顯縮小、腫瘤分期降低（術后3個月影像學評估研究組15例中有12例即80%病例腫瘤分期降低，而對照組無病例腫瘤分期降低）、腫瘤標志物降低（術后3個月CEA和CA19-9研究組15例中有10例即66.7%病例降低，而對照組無病例降低）、生存質量即EORTC QLQ-C30評分明顯改善、明顯延長了患者PFS[研究組平均（15.7±6.2）個月，長于對照組平均（6.8±4.9）個月]?？梢姡瑪y帶125I粒子食管內照射支架植入技術不僅能達到持續殺傷腫瘤和快速緩解吞咽困難的目的，而且解決傳統外放療或/和全身靜脈化療的副作用，譬如，局部的食管氣管瘺、放射性肺炎、食管狹窄、食管潰瘍和全身的骨髓抑制、嚴重胃腸道反應不能進食等，從而提高了患者治療的依從性，成為治療中晚期食管癌的里程碑，具有劃時代意義。

3.2125I粒子食管內照射支架植入聯合介入動脈灌注化療是優勢互補、增加療效的治療模式

想高效的殺傷腫瘤病灶，就要在時間和空間上都能滿足殺傷腫瘤的需要?？臻g上既有癌灶內的，還有血循環內的癌細胞（CTC），攜帶放射性125I粒子食管內照射支架植入病灶后，125I粒子持續釋放r射線，即起到持續殺傷腫瘤的作用，但只能直接殺傷癌灶內的腫瘤，而不能殺傷CTC[11]；而時間上不僅要求持續，還要快速即刻，要想解決這個問題，聯合介入動脈灌注化療技術可以解決即刻快速殺傷CTC。本組研究結果顯示，聯合介入動脈化療的研究組可以達到：（1）持續可靠殺傷癌灶，使腫瘤減荷降期，研究組腫瘤分期和標志物降低程度均優于對照組（P＜0.05）；（2）明顯延長患者生存期，研究組的平均PFS為（15.7±6.2）個月，對照組的平均PFS為（6.8±4.9）個月，兩組對比，差異有統計學意義（P＜0.05）。（3）生存質量明顯提高，EORTC QLQ-C30評分明顯改善。因此，二者聯合起到優勢互補、增加療效的作用。

3.3 中晚期食管癌治療的問題與展望

近年來隨著腫瘤治療理念的改變，即腫瘤是慢性病，尤其是中晚期腫瘤的治療主要是多學科綜合治療和帶瘤生存，為了達到中晚期食管癌的治療目標，采用微創腔內介入植入食管支架，尤其是本研究的研究組方法即利用攜帶放射性125I食管內照射支架聯合介入動脈灌注化療二者時間和空間的協同作用，可明顯提高療效，但仍然避免不了食道蠕動而致的支架移位和異物刺激組織增生而形成術后再狹窄的問題。要解決這些問題，未來可能在支架的材料上進行改進，目前有學者提出生物可降解食管支架的設想，正在作基礎研究，是嶄新的研究方向[12-13]。本研究的不足之處是，缺乏大宗病例對照研究，遠期療效仍有待大規模、多中心的臨床試驗作長期隨訪對比研究。

總之，本研究結果表明攜帶放射性125I粒子食管內照射支架聯合介入動脈灌注化療是安全、有效的治療方法，而且具有諸多優勢，明顯優于普通覆膜支架，應用前景廣闊。

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Comparative Study of Radioactive125I Particle Stent Combined With Interventional Chemotherapy and Conventional Stent in the Treatment of Advanced Esophageal Cancer

SUN Qiong XU Bin MA Yanyan ZHANG Kai WANG Daochao Interventional Therapeutic Center, The Worker Hospital of Suqian City, Suqian Jiangsu 223800, China

Objective To evaluate the safety and therapeutic effect of stent with radioactive125I particles placement combined with interventional chemotherapy in treating patients with advanced esophageal carcinomas, and to compare with conventional self-expandable metal stent placement. Methods Choose to have surgery contraindication or patients are not willing to accept surgery in 32 cases of advanced esophageal carmnoma, the patients were divided into study group (n=15) and control group (n=17). Postoperative technical success rate, the change of tumor staging and tumor marker ,short-term and long-term results, remission rate of dysphagia, short-term complications and long-term complications were observed, and the effect rate, the change of tumor staging and tumor marker, the occurrence rate of complications , PFS were calculated and analyzed. Results No significant difference in the occurrence of fever, severe chest pain, esophageal perforation and hemorrhage existed between two groups (P＞0.05). The difference in the occurrence of long-term complications such as stent migration or restenosis between two groups was not statistically significant (P＞0.05). The reduction degree of tumor staging, tumor marker in the study group was significantly higher than that in the control group (P ＜0.05). The mean PFS in the study group and in the control group was (15.7±6.2) months and (6.8±4.9) months respectively, the difference between two groups was statistically significant (P＜0.05). ConclusionThis results of study indicate that for the treatment of advanced esophageal carcinomas the implantation of esophageal stent with radioactive125I particles combined with interventional chemotherapy can surely and markedly lower tumor staging, improve the qualily of life as well as prolong the patient's PFS and relive the symptom of dysphagia.

Esophageal cancer,125I particle, Esophageal stent, Brachytherapy, Interventional therapy

R735.1

A

1674-9308（2016）32-0145-05

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.32.082

江蘇省宿遷市工人醫院介入中心，江蘇 宿遷 223800