碘缺乏病高危地區城鎮維吾爾族孕婦甲狀腺功能與子女腦發育情況調查分析

劉思琦,孔思瓔,李東陽,王曉偉,阿不來提，王晟怡，狄敏，李永梅，葉艷，錢明△

碘缺乏病高危地區城鎮維吾爾族孕婦甲狀腺功能與子女腦發育情況調查分析

劉思琦1,孔思瓔1,李東陽2,王曉偉3,阿不來提3，王晟怡1，狄敏1，李永梅1，葉艷1，錢明1△

目的評估碘缺乏病高危地區新疆阿克蘇城鎮采取持續補碘措施后孕婦甲狀腺功能和子女腦發育狀況。方法非孕育齡婦女（非孕組）35例和孕婦組165例，其中5例孕婦因脫落未測促甲狀腺激素（TSH）與甲狀腺激素（TH）；孕婦組160例分為早、中、晚期組3個亞組，分別對應為孕0～13周、孕14～27周和孕28～40周。采集2組清晨一次性隨意尿樣和靜脈血樣，使用過硫酸銨消化砷-鈰催化分光光度法測定其尿碘濃度，免疫化學發光法測定其TSH、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、總甲狀腺素（TT4）、總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）水平。2年后追蹤入組孕婦所育子女，使用格賽爾發展診斷量表（Gesell）測量其神經認知發育水平。結果孕婦總體尿碘中位數為196.7（122.9，269.2）μg/L；孕婦總體尿碘水平≤150 μg/L及＞150 μg/L以上者分別為52例（32.5%）和108例（67.5%）。孕婦組與非孕組比較，孕早期FT3水平降低，TT4、TT3水平升高；中期和晚期FT4、FT3水平均降低，而TT4、TT3水平均升高（P＜0.05）。孕早期FT3水平高于孕中期和孕晚期（P＜0.05），3組間其他指標差異均無統計學意義。孕婦組甲狀腺異常發生率為8.75%（14/160）。其中，亞臨床甲減占5.63%（9/160）；甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）陽性（Tg-Ab+）占3.13%（5/160），亞臨床甲減與Tg-Ab+無重疊病例；無甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進和低T4血癥病例。追蹤觀察的80例維吾爾族孕婦子女中，語言商得分偏低，Gesell診斷異常率為3.75%（3/80），可疑12.50%（10/80），正常83.75%（67/80）。結論家庭合格碘鹽食用率達標多年后，維吾爾族城鎮孕婦碘營養狀況適宜，甲狀腺功能正常，結果可用于后續研究。

妊娠；嬰兒；新疆；維吾爾族；甲狀腺激素；參考值；碘缺乏

碘是人體必需的微量元素，其主要生理作用是合成甲狀腺激素（thyroid hormone，TH），而TH是影響腦發育的重要關鍵性激素之一。孕期母親的甲狀腺功能異常是碘缺乏損傷子代腦發育的重要環節［1］。新疆南部阿克蘇地區地理環境復雜，外環境嚴重缺碘，曾是碘缺乏病（iodine deficiency disorders，IDD）的嚴重流行病區，2006年就有新發克汀病患兒，屬于IDD高危地區［2］。隨后，當地行政部門采取向貧困人口免費供應碘鹽，并輔之以口服碘油丸的綜合防治措施。自2010年始，當地家庭合格碘鹽食用率才達到國家消除IDD標準，并持續至調查時［3］。目前，對于IDD高危地區的防治效果評估多為碘營養評估，鮮有孕婦甲狀腺功能和子女腦發育的調查分析。本研究旨在評估阿克蘇地區烏什縣的城鎮孕婦的甲狀腺功能情況，并連續追蹤觀察其子女腦發育狀況，以期為后續相關研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料（1）研究對象。選取2011年9—12月在阿克蘇地區烏什縣的城鎮非孕育齡婦女（非孕組）35例和孕婦組165例，其中5例孕婦因脫落未測促甲狀腺激素（TSH）與TH；孕婦組160例分為早（50例）、中（55例）、晚期組（55例）3個亞組，分別對應為孕0～13周、孕14～27周和孕28～40周。納入標準：維吾爾族，城鎮戶口，年齡18～35歲，在本地居住1年以上；無高血壓、糖尿病、肝腎或心血管疾病、過敏性疾病。2013年9月，追蹤調查入組孕婦所育子女，共追蹤到嬰幼兒80例，使用格賽爾發展診斷量表（Gesell）測量其神經認知發育水平。所有研究對象均被告知研究目的、研究步驟、可能的風險和收益、可隨時選擇退出，并簽署知情同意書。本研究經過天津醫科大學醫學倫理委員會審查，并接受其監督。（2）主要儀器與試劑。自動恒溫尿碘消解儀（ZHXND型）購自北京中惠天誠科技有限公司，可見分光光度計（UNICO WFJ7200）購自龍尼柯（上海）儀器有限公司，放射免疫試劑盒（RIA）購自北京原子能研究院。自動化學發光分析系統（ACS:180）、化學發光免疫試劑盒購自德國Bayer公司。濃硫酸、氯化鈉優級純、氫氧化鈉、三氧化二砷分析純（天津市化學試劑三廠），過硫酸銨分析純（天津市天大化工實驗廠），硫酸鈰胺分析純（國藥集團化學試劑有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 問卷調查自編調查問卷，內容包括婦女年齡、職業、文化等。由接受了統一培訓的維語翻譯負責指導填寫。

1.2.2 孕婦尿碘檢驗采集孕婦清晨一次性隨意尿樣用于檢測TSH，4～8℃保存。按過硫酸銨消化砷-鈰催化分光光度法（WS/T 107-2006）檢測尿碘。實驗室檢測由新疆阿克蘇疾病預防與控制中心完成，采用中國疾病預防控制中心國家碘缺乏病參照實驗室生產的質控樣（GBW091081, GBW09109g,GBW09110n）進行外質量控制。人員培訓和質量控制由天津醫科大學內分泌研究所衛生部激素與發育重點實驗室負責。

1.2.3TH和TSH檢測采靜脈血后分離血清，-70℃保存待測。采用化學發光免疫分析法測定TSH、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）和甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）。由天津醫科大學總醫院特檢中心負責檢測。孕婦早、中、晚期TH正常參考值依據閻氏標準［4］。然后，參照文獻［5］對孕婦甲狀腺功能的具體異常情況進行診斷，包括:甲狀腺功能減退（甲減）、亞臨床甲狀腺功能減退（亞甲減）、低甲狀腺素血癥（低T4血癥）及甲狀腺功能亢進（甲亢）。按照閻氏標準以Tg-Ab≥30作為陽性（Tg-Ab+）。根據世界衛生組織（WHO）推薦標準判斷孕婦尿碘中位數（MUIC）適宜水平［6］。

1.2.4 嬰幼兒腦神經發育水平評估參照文獻［7］，以Gesell中發育商（DQ）評價嬰幼兒腦發育水平，包括適應行為、大運動行為、精細動作行為、語言行為、個人-社交行為5個能區。DQ≤75分為異常，提示可能有腦器質性異常；76～84分之間為可疑，提示可能有腦功能性異常；≥85分為正常。測試人員經過北京兒童保健所統一培訓，由維語翻譯陪同完成測試。

1.3 統計學方法采用Access 2003軟件，雙人獨立錄入數據，由第3人進行校正，數據分析采用SPSS 22.0統計學軟件。計量資料符合正態分布的采用均數±標準差表示，多組間均數比較采用單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t法；偏態分布的采用M（P25，P75）表示，組間多重比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，組間多重比較采用Mann-Whitney U檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 尿碘水平孕婦組MUIC為196.7（122.9，269.2）μg/L，其中孕早、中、晚期MUIC分別為194.7（122.9，249.8）、156.0（84.6，277.8）、226.8（155.0，259.6）μg/L。孕婦總體尿碘水平≤150 μg/L及＞150 μg/L者分別為52例（32.5%）和108例（67.5%），主要集中在151～499 μg/L間，依WHO推薦標準大部分為碘營養適宜，即不缺乏也不過量。

2.2 孕婦甲狀腺功能狀況與閻氏標準相比較，病區防治后，孕婦TH和TSH水平及隨孕期變化與閻式相近，FT4、TT3略高于閻式，FT3略低于閻式。與非孕組比較，早期組FT3水平降低，TT4、TT3水平升高；中期組和晚期組FT4、FT3水平均降低，而TT4、TT3水平均升高（P＜0.05）。早期組FT3水平高于中期和晚期組（P＜0.05），3組間其他指標差異均無統計學意義。見表1。

2.3 孕婦甲狀腺功能異常情況孕婦組甲狀腺異常發生率為8.75%（14/160）。其中，亞甲減占5.63%（9/160）；Tg-Ab+占3.13%（5/160），亞甲減與Tg-Ab+無重疊病例；無甲減、甲亢和低T4血癥病例。

2.4 孕婦子女腦發育狀況追蹤觀察的80例維吾爾族孕婦子女中，男童36名，女童44名，月齡7.93～31.80個月，平均（19.79±3.47）月。Gesell各項中，適應行為、大運動行為、精細動作行為、語言行為、個人-社交行為DQ評分（單位：分）分別為96.34±15.86、106.60±13.51、101.03±16.12、86.51± 13.24和102.77±18.01，其中語言行為DQ評分相對其他能區偏低。Gesell診斷異常率為3.75%（3/80），可疑12.50%（10/80），正常83.75%（67/80）。

Tab.1Comparison of TH and TSH between four groups表1 各組TSH水平和TH比較M（P25，P75）

3 討論

IDD是由碘缺乏造成的從胚胎發育至成人期一系列疾病的總稱，表現為由輕到重的廣泛疾病譜［8］。Li等［9］研究顯示，全球仍有約2億人受到碘攝入不足的影響，發展中國家每年仍有約380萬例新生嬰幼兒受到碘缺乏的威脅。新疆南部阿克蘇地區由于自然環境差，經濟欠發達而成為IDD的嚴重流行病區。當地行政部門采取相關措施后，近年來研究發現該區人群碘營養逐漸改善并趨于穩定［10］。本研究以阿克蘇地區城鎮孕婦為調查對象，根據WHO推薦的標準，發現67.5%（108/160）碘營養處于適宜水平。

Yan等［4］研究了505例碘營養適宜的健康漢族孕婦不同孕期TH水平，并制定了相應的正常參考值。有研究證實，閻式標準適合孕婦甲狀腺功能狀況的評價［11］。以其為參考，本研究中各項TH和TSH值及隨孕期變化與其相近，但各期FT4與TT3略高于閻式標準，FT3略低于閻式標準。可能原因為：一是碘營養狀態的影響，碘缺乏可能造成孕期TH的差異，而閻式研究中孕婦各期MUIC都在200 μg/ L以下［4］，均低于本研究。另一個可能的原因是存在民族及地區差異，Souza Ade等［12］研究發現，甲狀腺功能正常的孕婦其TSH受到種族、是否吸煙、營養狀態的顯著影響。本研究對象為新疆阿克蘇地區維吾爾族孕婦，雖然各孕期未見TSH差異，但TH之間是否存在民族及地域差異尚不能完全排除。Shen等［13］報道了中國健康漢族孕婦的甲狀腺功能參考值，結果顯示TH水平隨孕期變化與閻式類似，但總體范圍均略低于閻式標準，但該研究未考慮到人群的碘營養狀況，且TH測定儀器及方法與本研究和閻式采用的化學免疫發光法不同。Giovannini等［14］研究顯示，不同免疫法測定的FT4、FT3具有較大差異，這種影響可增加各項研究比較的異質性。

本研究發現，孕婦和育齡婦女TH相比較，除孕期TSH及孕早期FT4外，其余TH之間均有統計學意義，表明孕期是特殊的生理狀態，TH的變化是生理性的調節，這可能是孕期內分泌變化及代謝變化導致孕婦下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸做出適應性調整的結果［15］，提示孕期甲狀腺功能不能用成人標準評價，需要使用孕期正常范圍參考值。Laurberg等［16］研究認為，孕早期TSH及FT4具有較大個體差異，受到碘營養、肥胖、吸煙等眾多因素的影響。相關指南也建議建立本單位/地區各孕期特異的血清甲狀腺功能指標參考值［6］。從甲狀腺功能異常的發生情況看，孕婦組甲狀腺異常發生率為8.75%，其中亞甲減占5.63%，Tg-Ab+占3.13%，低于中華醫學會內分泌學分會發布的中國首次十城市的甲狀腺疾病流行病學調查結果［17］；且無甲減、甲亢和低T4血癥病例。本研究結果顯示，Gesell異常率為3.75%（3/ 80）。有研究顯示，在漢族人群中，嬰兒Gesell異常率為8.72%［18］。對比漢族兒童，本研究中維吾爾族兒童Gesell異常率不高，但是Gesell語言行為評分低，提示該項測驗可能也存在民族差異。同時，由于抽樣方法和篩檢對象的不同，可能也會影響結果。

綜上所述，本地區常住維吾爾族孕婦在3個孕期中，碘營養適宜，在今后維吾爾族人群甲狀腺功能的相關研究中，本研究人群可考慮作為對照組，建立孕期維吾爾族TH的推薦正常值范圍。同時其所生子女腦神經發育異常率低，將為今后深入探索母親孕期甲狀腺功能與子女腦發育關系的研究提供依據。

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（2016-11-07收稿2016-11-10修回）

（本文編輯陸榮展）

Investigation and analysis of thyroid function in Uygur pregnant women and neurocognitive development of their offspring in high risk area of iodine deficiency

LIU Siqi1,KONG Siying1,LI Dongyang2,WANG Xiaowei3,Abulaiti3,WANG Shengyi1, DI Min1,LI Yongmei1,YE Yan1,QIAN Ming1△
1 Department of Medical Psychology,Institute of Endocrinology,Key Lab of Hormones and Development of Health Ministry and Tianjin,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2 Aksu Endemic Disease Prevention Office;3 Aksu Center for Disease Control and Prevention△

ObjectiveTo evaluate thyroid function of pregnant women and neurocognitive development of their offspring after continuous iodine supplementation in Aksu of Xinjiang,and to provide the basis for further research. MethodsThis study included 35 non-pregnancies(non-pregnant group)and 165 pregnant women(pregnant group).There were 5 pregnant cases did not take the detection of SH and TH due to the loss of follow-up.Pregnant group was subdivided into three groups including pregnancy week 0-13(early stage group),pregnancy week 14-27(middle stage group)and pregnancy week 28-40(late stage group).The random urine samples of early morning and venous blood samples were collected in two groups to determine the urinary iodine concentration by the arsenic cerium catalytic spectrophotometry,and thyroid hormone levels(TSH,FT4,FT3,TT4,and TT3 were detected by immunochemiluminometric assay.Offsprings of pregnant group were followed up two years.Gesell scale was used to assess their neurocognitive function.ResultsThe total MUIC of pregnant women was 196.7(122.9,269.2)μg/L.There were 52 cases in pregnant group(32.5%)and 108 in nonpregnant group(67.5%)with total UIC≤150 μg/L and＞150 μg/L.The FT3 level was lower and TT4 and TT3 levels wereincreased at the early stage of pregnancy in pregnant group compared with those of non-pregnant group.FT4 and FT3 levels were decreased and TT4 and TT3 levels increased in the middle stage group and late stage group(P＜0.05).FT3 level was higher at the early stage group than that of middle stage group and late stage group(P＜0.05).There were no significant differences in the other indicators between three groups.The abnormal rates of thyroid were 8.75%(14/160)in pregnant group,of which 5.63%cases were subclinical hypothyroidism(9/160),3.13%were Tg-Ab+(5/160).There was no overlapping cases between subclinical hypothyroidism and Tg-Ab+cases.There were no patients with overt hypothyroidism, hyperthyroidism and hypothyroxinemia in pregnant group.The offsprings of uygur pregnant women in this tracing study showed a lower language quotient score,and abnormal rate of Gesell was 3.75%(3/80),and the suspicious rate was 12.50% (10/80),normal rate was 83.75%(67/80).ConclusionAfter two years or more of family eligible iodized salt consumption come to qualified，the pregnant women in township of Aksu show adequate iodine nutrition with no overt abnormality of thyroid function,which can be considered as a group of control group for the subsequent research.

pregnancy;infant;XINJIANG;Uygur Nationality;thyroid hormones;reference values;iodine deficiency

R581

A

10.11958/20161282

國家自然科學基金資助項目（81573103）；雀巢基金2008資助（Nestle Foundation 2008）

1天津醫科大學醫學心理學教研室，天津醫科大學內分泌研究所、衛生部激素與發育重點實驗室（郵編300070）；2新疆阿克蘇地區行署地方病防治辦公室；3新疆阿克蘇地區疾病預防控制中心

劉思琦（1991），女，碩士在讀，主要從事碘缺乏病和精神衛生研究

△通訊作者E-mail:qianmingtmu@outlook.com