鈣離子通道在原發性醛固酮增多癥發病中的核心作用

張　晶(綜述)　陸志強(審校)

(復旦大學附屬中山醫院內分泌科　上海　200032)

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鈣離子通道在原發性醛固酮增多癥發病中的核心作用

張晶(綜述)陸志強△(審校)

(復旦大學附屬中山醫院內分泌科上海200032)

原發性醛固酮增多癥 (primary hyperaldosteronism,PA)是繼發性高血壓最常見的原因。目前研究發現KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D等基因的突變使得它們編碼的腎上腺球狀帶細胞膜上的離子通道蛋白發生改變,最終都激活了電壓門控的Ca2+通道并增加Ca2+內流,使細胞內Ca2+濃度升高,從而導致醛固酮產生增多。這些發現提示Ca2+通道在PA發病過程中起著核心作用,不僅有助于進一步了解PA的發病機制,而且有助于為PA的治療提供潛在的藥物靶點。

原發性醛固酮增多癥;基因突變;鈣離子通道

原發性醛固酮增多癥 (primary hyperaldo-steronism,PA)是一組相對獨立于腎素-血管緊張素系統的醛固酮不適當自主高分泌,且不被鹽負荷抑制,以高血壓、低血鉀、低腎素活性為特征的疾病[1]。醛固酮瘤 (aldosterone-producing adenoma,APA)和特發性醛固酮增多癥 (idiopathic hyperaldo-steronism,IHA)是PA主要的兩種臨床類型,二者占PA患者的90%以上。PA是繼發性高血壓最常見的原因,在一般高血壓人群中約占10%[2],而在難治性高血壓的患者中約占20%[3]。研究發現高血壓患者的醛固酮過多是獨立于血壓控制水平的危險因素,PA引起的繼發性高血壓患者發生心血管事件的危險性高于血壓控制水平相同的原發性高血壓患者[4-5]。PA的發病機制及其病理生理過程并不十分清楚,直到Choi等[6]在APA患者中發現了編碼內向整流K+通道 (inwardly-rectifying K+channel,Kir)蛋白Kir3.4的內向整流通道J亞家族成員5 (potassium inwardly-rectifying channel,subfamily J,member 5,KCNJ5)基因突變。近年來通過全外顯子掃描,發現了其他更多的膜蛋白突變,而這些突變最終都能通過增加細胞內Ca2+水平和/或激活鈣信號轉導通路使醛固酮分泌增多和 (部分病例)腎上腺細胞增生。本文對目前已知的PA發病相關的基因突變以及這些基因突變與醛固酮合成的關系進行概述。

醛固酮的生物合成醛固酮由腎上腺皮質的球狀帶細胞分泌。生理情況下醛固酮只能夠由球狀帶細胞合成分泌,因為只有球狀帶細胞能夠特異表達醛固酮合成酶 (cytochrome P450,family 11,subfamily B,polypeptide 2,CYP11B2)基因[7],而CYP11B2是催化醛固酮合成過程的最后一步反應的酶。

促進醛固酮分泌的物質主要有3種:血管緊張素Ⅱ、血鉀及少量的促腎上腺皮質激素 (adrenocorticotropic hormone,ACTH)。血管緊張素Ⅱ和血鉀都是通過激活電壓門控的鈣離子通道和鈣內流從而增加胞內鈣離子水平,細胞內鈣水平增高后可以通過以下幾個方面刺激醛固酮的合成和分泌[8]: (1)增加膽固醇酯水解酶的活性,使膽固醇去酯化,從而釋放胞質內儲存的鈣; (2)促進膽固醇至線粒體膜外的轉運; (3)促進生成類固醇的急性調節蛋白的轉錄和翻譯,從而增加了線粒體內的膽固醇轉運至胞質內 (醛固酮合成的一個限速步驟); (4)增加線粒體氧化代謝以及某些CYP11B2活性所需的輔酶因子的生成; (5)激活鈣/鈣調素依賴蛋白激酶Ⅰ和Ⅳ,從而激活許多轉錄因子,如孤兒核受體相關因子1 (nur-related factor 1,NURR1)、誘導克隆B神經生長因子 (nerve growth factor induce clone B,NGFIB)、轉錄激活因子1 (activating transcription factor 1,ATF1)以及環磷腺苷 (cyclic AMP,cAMP)效應元件結合蛋白 (cyclic AMP response element binding protein 1,CREB1),而這些轉錄因子又可以反過來增強CYP11B2轉錄。

K+通道生理情況下,球狀帶細胞由于弱內向整流雙孔K+通道 (tandem of P domains in a weak inward rectifying K+channel,TWIK)相關的酸敏感K+通道 (TWIK-related acid sensitive K+channel,TASK)1和3等鉀漏通道隨機開放而處于超極化狀態[9-10]。當血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ-1型受體 (angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)結合后一方面可以阻斷細胞膜上的鉀漏通道、其他的K+通道 (如Kir3.4),從而使球狀帶細胞去極化,激活電壓門控鈣通道和鈣內流;另一方面可以激活磷脂酶C使得在胞質內儲存的鈣釋放出來[11]。細胞膜外K+濃度的變化可以直接使膜除極和鈣通道開放,從而造成鈣內流,而胞內鈣水平增高能夠刺激醛固酮的合成和分泌。

Kir3.4 (KCNJ5)與鈣內流KCNJ5基因編碼Kir3.4,因該通道受G 蛋白偶聯受體調節,故Kir3.4又稱為G蛋白偶聯的內向整流K+通道(G protein-gated inwardly rectifying K+channel,GIRK)。Kir3.4在腎上腺球狀帶表達,可以與GIRK1、GIRK2、GIRK3形成異源四聚體或同源四聚體[12]。這些K+通道可以排出細胞內的K+,從而維持球狀帶細胞膜的超極化狀態。

Choi等[6]最早在22例APA 患者中發現有8例 (38%)在KCNJ5基因區內及附近存在2種體細胞突變位點 (G151R和L168R)。這些突變發生在Kir3.4的選擇性濾器內或旁邊,從而改變了K+通道的選擇性,表現為對Na+通透性增強,使細胞膜發生去極化,球狀帶細胞電壓門控鈣Ca+通道得以激活,觸發Ca2+內流使得胞內鈣水平增高。在英國、澳大利亞[13]和日本[14]等APA患者中也發現了G151R和L168R這兩種突變,說明這兩種突變可能不受地域和人種的限制。另外,在單側增生的PA、無醛固酮分泌的異常組織、APA瘤旁組織以及皮質醇腺瘤中并未檢測到G151R和L168R突變,故認為這兩種突變對APA的發生可能具有特異性[15-16]。另一方面,功能學研究已經證實了人類腎上腺皮質癌細胞株HAC15中KCNJ5基因的過表達會增加醛固酮的產生。且在有KCNJ5基因突變的APA患者中發現CYP11B2信使RNA水平也有所上調[17]。視錐樣蛋白-1 (visinin-like 1,VSNL1)是參與鈣信號傳導的一種神經元鈣傳感蛋白,研究發現VSNL1在KCNJ5基因突變的腎上腺細胞中表達水平明顯升高,這不僅能夠增加醛固酮的合成,而且具有抗凋亡作用,能夠抑制突變細胞的凋亡以及促進瘤體形成[18]。然而,Ca2+能夠刺激腎上腺細胞增生的機制并不十分清楚。

目前,在APA患者中發現的KCNJ5基因其他體細胞突變有:異亮氨酸157的氨基酸缺失突變 (delI157)[19],2種氨基酸替換突變E145Q[15]和E145K[20],以及W126R[21]。其中delI157 突變可以破壞K+通道結構域旁鹽橋的形成,從而降低K+通道的離子選擇性[22]。研究發現約40%的APA患者有KCNJ5基因體細胞[16,27]。KCNJ5基因體細胞突變有性別、年齡以及疾病嚴重程度的差異:多數研究證實發生KCNJ5基因突變的女性多于男性,只有日本的一項研究發現男性多于女性[14],這可能與日本人群與西方人群的流行病學差異有關。另外,有KCNJ5基因突變的APA患者通常比沒有突變的APA患者更加年輕,病情更加嚴重,例如診斷時有著更高的醛固酮水平以及更低的血鉀水平。這些發現對于診斷PA和鑒別單側或雙側腎上腺增生都有一定的幫助。

KCNJ5基因突變是通過影響K+離子通道選擇性濾器而造成醛固酮分泌過多,是否還有其他不影響選擇性濾器的基因突變也能造成PA呢？Murthy等[23]對251例散發PA患者KCNJ5基因的側翼序列和編碼區進行重新測序來尋找其他罕見的變異,在該人群中發現了3種核苷酸錯義突變 (R52H、E246K 和 G247R)。進一步研究發現,雖然R52H和E246K遠離K+離子通道選擇性濾器,但它們仍然能夠影響鉀離子通道的選擇性,從而刺激醛固酮的分泌,具體機制尚不清楚。

TASK離子通道改變TWIK相關的酸敏感鉀通道 (TASK)是雙孔鉀通道家族成員之一,可以使K+選擇性通過球狀帶細胞,并且能夠感受胞外不同的K+濃度。在靜息狀態下,TASK鉀漏通道隨機開放以維持球狀帶細胞的超極化狀態。

研究表明敲除小鼠的鉀漏通道基因 (TASK1、TASK3或者二者都敲除)可使小鼠發生PA[24-25]。而敲除TASK1基因后的雌鼠發生了醛固酮增多,低腎素性高血壓以及醛固酮合成酶的異常表達,但雄性小鼠沒有這些表現[24-25],造成這種表型性別差異的原因還不清楚。Davies等[26]研究表明,TASK1和TASK3基因都敲除的小鼠有IHA的特點,如對血管緊張素Ⅱ的敏感性增強。這可能為減少IHA患者的醛固酮合成提供新的治療思路。人類的腎上腺和APA都可以表達TASK1和少量的TASK3,然而至今尚無TASK1和TASK3表達缺失的報道。

不考慮KCNJ5基因突變的存在與否,TASK2信使RNA和蛋白質在APA患者中的表達量下降了約50%[27]。一些研究發現轉染了結構域陰性TASK2的H295R細胞中醛固酮合成酶表達上調,醛固酮產生增加。為了尋找TASK2低表達的原因,Lenzini等[27]隨機選取APA患者來研究微小RNA (microRNA,miRNA)的表達情況,發現了13種與TASK2的表達呈負相關的miRNA,有3種miRNA可能與TASK2信使RNA的3′非編碼區相結合。隨后,在熒光素酶報告基因下游插入TASK2的非編碼區后發現miRNA-23和miRNA-34a都能夠抑制熒光素酶表達。而這兩種miRNA在正常腎上腺組織中的表達量從球狀帶(最高)到網狀帶(最低)逐漸遞減。Lenzini等[27]的研究說明TASK2的結構域能夠調節鉀離子穩態以及維持細胞的膜電位,并且發現了一些調控TASK2的miRNA;另一方面,也發現miRNA還可能通過調節與醛固酮合成或腎上腺細胞增生有關的酶,在APA的發生發展起到關鍵作用,這個推論需要更多的研究結果來證實。

Na+,K+-ATP酶 (ATP1A1)與鈣內流Na+,K+-ATP酶 (又稱鈉泵,Na+/K+ATPase)是P型ATP酶家族成員之一,其每水解1個ATP分子可使3個Na+排出胞外和2個K+進入胞內,結果是膜內電位的負值增大 (超極化)。在腎上腺球狀帶,當血管緊張素Ⅱ與AT1R結合后就可以阻斷細胞膜上Na+,K+-ATP酶,從而使球狀帶細胞去極化,激活電壓門控鈣通道和鈣內流。

ATP1A1基因編碼Na+,K+-ATP酶的α1亞單位,ATP1A1蛋白具有10個跨膜片段 (M1～M10),M1為最N端的跨膜片段。M4和M5之間的胞質大環結合ATP,M2與M3之間的胞質小環在能量轉換中起關鍵作用。ATP1A1基因在球狀帶中高表達,在束狀帶中表達相對較少。

Beuschlein等[28]對9例低血鉀的APA患者進行外顯子測序,發現其中3例存在ATP1A1基因突變:L104R (M1片段)和V332R (M4片段);體外功能學研究發現,ATP1A1基因突變能夠使鈉泵的活性受損并顯著降低對鉀的親和力,然而鈉泵活性受損并不意味著其低表達,突變后其表達水平依然正常。另外,電生理試驗也表明了ATP酶的改變可使得細胞產生不合理的去極化。目前發現ATP1A1基因其他突變包括:p.Phe100Leu104del缺失突變、pGluGluThrAla963Ser替換突變和G99R突變[21]。ATP1A1基因突變 (L104R和p.Phe100Leu104del)后使得細胞膜的離子轉運方式從原發性主動轉運 (將3個Na+移出胞外和2個K+移入胞內)變成被動轉運 (依賴于Na+或H+形成內向電流),這種轉運方式的改變造成了細胞膜去極化[20]。G99R突變后可能干擾鈉泵離子結合口袋的門控,使鈉泵的活性受損,從而降低Na+和K+的結合水平[21]。Beuschlein等[28]在308例APA患者中發現有16例 (5.2%)出現ATP1A1基因突變,其中男性居多,較無突變者其醛固酮水平更高,血鉀濃度更低。APA患者中ATP1A1基因突變的發生率為5.3%～6.3%[21,29]。

PMAC3 (ATP2B3)與鈣內流細胞膜鈣轉運酶3 (plasma membrane calcium transport ATPase 3,PMAC3)是另一個P型ATP酶家族的成員,PMAC3參與真核細胞清除細胞內鈣的過程,因此對于維持細胞內鈣穩態有著重要的作用。然而,PMAC3在醛固酮分泌調節中的作用尚無報道。ATP2B3基因在腎上腺皮質內表達,編碼PMAC3蛋白。PMAC3蛋白結構與ATP1A1非常相似,也有10個跨膜片段和2個重要的胞質環。

在發現ATP1A1基因突變的同時還發現了ATP2B3基因突變:p.Leu425Val426del、p.Val426Val427del[28]和c.12811286delGGCTGT[30]。前兩種突變改變了PMAC3的M4跨膜片段,從而影響了其與Ca2+的結合。功能學研究發現,ATP2B3基因突變能夠使鈣泵的活性受損;體外培養ATP2B3基因突變的腎上腺細胞有更高的去極化水平[28]。正常情況下,PMAC3可能并不直接參與醛固酮的分泌調節,當發生突變后其功能喪失可能會造成細胞內更高的鈣離子水平[31]。ATP2B3基因突變在APA患者中的發生率為0.9%～1.7%[21,28-29]。

目前在PA患者中并未發現ATP1A1或ATP2B3基因突變與KCNJ5基因突變同時存在的情況。是否在PA患者中還有更多的ATP1A1和ATP2B3基因突變位點？它們在醛固酮分泌調節中的機制是什么？這些問題都需要進行更多的研究來探索。

Cav1.3 (CACNA1D)與鈣內流Cav1.3蛋白 (alpha 1D subunit of L-type voltage-gated calcium channel,Cav1.3)是L型電壓門控鈣通道 (高電壓激活性鈣通道)的亞單位。當腎上腺球狀帶細胞受到刺激去極化時 (膜內電位負值減小),電壓門控鈣通道分子內帶電的電位感受區會發生移動,引起分子構象變化和閘門開放(即被激活),發生鈣內流,胞內Ca+離子濃度升高,從而刺激醛固酮的產生和分泌。

CACNA1D基因編碼Cav1.3蛋白。Cav1.3是決定通道電壓的主要亞單位,含有4個同源結構域 (Ⅰ～Ⅳ),其中結構域Ⅰ在決定鈣通道激活的動力學中起著重要作用。每個結構域由6個跨膜片段 (S1～S6)以及S5和S6之間的環組成。而鈣通道的孔道是由S5、S6和它們之間的環所組成。CACNA1D基因不僅在腎上腺球狀帶表達,還在心臟、神經元、耳蝸毛細胞等其他組織中表達。

Scholl等[32]在18例APA患者中發現2例有CACNA1D基因的體細胞突變,即p.Gly403Arg、p.Ile770Met、p.Phe767Val和p.Val1373Met。前兩種突變可以改變Cav1.3蛋白的結構域Ⅰ和Ⅱ的S6片段的殘基,并且可以造成鈣通道在更低的電位時開放,比如在更接近球狀帶細胞的靜息電位時。這說明突變的鈣通道更容易被激活,從而造成鈣內流增加以及醛固酮的產生和分泌。另外,該研究還發現p.Gly403Arg突變與持續的鈣通道激活有關。

CACNA1D基因突變在APA患者中的發生率為7.0%～9.3%[29,32-33]。Brown等[33]在APA患者中也發現了CACNA1D基因突變,所有的突變都對與Ca+通道功能密切相關的結構域有影響,并且這些突變多發生在男性和瘤體較小的APA患者中。

結語目前發現的與APA發病相關的基因突變最終都可以通過激活電壓門控Ca+通道來增加Ca+內流,使細胞內Ca+離子的水平增加,從而影響醛固酮的正常分泌。那么是否還存在影響鈣信號轉導通路其他部分的基因突變？這些基因突變是否能夠影響胞質內儲存的鈣釋放？PA表型中的性別差異如何解釋？另一方面,目前對于IHA的發病機制并不十分清楚,在IHA患者中尚未發現任何KCNJ5[16]、ATP1A1和ATP2B3[28]基因的生殖細胞突變。這些問題都需要進行更多的研究來探索。

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E-mail:lu_zhi_qiang@163.com

A key role of calcium channels in the pathogenesis of primary hyperaldosteronism

ZHANG Jing, LU Zhi-qiang△

(DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Primary hyperaldosteronism (PA) is the most common cause of secondary hypertension.Current studies have shown that mutations inKCNJ5,ATP1A1,ATP2B3,CACNA1Dgenes result in changes intransmembrane ion channel protein of zona glomerulosacells,which can eventually activate voltage-gated calcium channels and increase calcium influx.Thus elevating intracellular calcium level,which leads to aldosterone overproduction.These findings indicate that calcium channels play a key role in the pathogenesis of PA,which not only helps us further understand the pathogenesis of PA,but also provides potential medication targets for PA.

primary hyperaldosteronism;gene mutation;calcium channels

R586.2+4

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.018

2015-06-10;編輯:段佳)

上海市科委重點項目(09411954500)

*This work was supported by the Key Project of Science and Technology Committee of Shanghai (09411954500).