腫瘤的進化與異質性及其在轉移中的意義

魏金旺　盛媛媛(綜述)　欽倫秀△(審校)

(1復旦大學生物醫學研究院　上?！?00032; 2復旦大學附屬華山醫院普外科　上海　200040; 3復旦大學腫瘤轉移研究所　上海　200040)

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腫瘤的進化與異質性及其在轉移中的意義

魏金旺1,2,3盛媛媛1,2,3(綜述)欽倫秀1,2,3△(審校)

(1復旦大學生物醫學研究院上海200032;2復旦大學附屬華山醫院普外科上海200040;3復旦大學腫瘤轉移研究所上海200040)

【摘要】腫瘤轉移是惡性腫瘤最主要的生物學特性之一,也是導致患者死亡的主要原因。腫瘤的轉移潛能是腫瘤異質性的表現之一,而異質性則起源于腫瘤細胞本身及宿主微環境在進化上的差異。這些進化上的差異除了傳統理論所認為的基因突變之外,還包括表觀基因組學調控、蛋白質修飾等非基因水平方面的改變。本文將結合“種子與土壤”理論,從腫瘤進化與異質性的角度,綜述腫瘤細胞自身和癌周環境對腫瘤轉移的影響,以期推動腫瘤轉移的研究及拓展診療思路。

【關鍵詞】腫瘤轉移;進化;異質性

惡性腫瘤是威脅人類健康最嚴重的疾病之一[1],而具有局部浸潤和遠處轉移的能力是惡性腫瘤最主要的生物學特性之一,也是導致患者死亡的主要原因[2]。

腫瘤侵襲轉移過程是腫瘤細胞與宿主微環境之間相互作用的動態連續過程,這個過程是復雜的、多步驟的,對其機制的研究也經歷了漫長的過程[3]。Paget提出的“種子與土壤”經典轉移理論已經在基礎和臨床研究中得到充分驗證[4-5]。基于這一理論,本文將從“種子”和“土壤”兩個方面,重點介紹進化和異質性與腫瘤轉移的關系,對惡性腫瘤轉移的相關機制進行綜述,以期推動惡性腫瘤轉移的研究及拓展診療思路。

腫瘤進化和異質性的起源:兩種假說

在從正常細胞發展到腫瘤細胞的過程中,進化和異質性是一直互相伴隨的。在正常細胞中就存在異質性,表現為各個體之間遺傳背景的差異,以及同一個體不同器官之間的分化狀態差異[6-7]。在發生一系列的致瘤事件之后,所形成的腫瘤之間具有腫瘤間異質性。隨著腫瘤的進展,進一步形成了腫瘤內異質性,即同一腫瘤內存在基因與表型不同的亞克隆,原發瘤與轉移灶之間、轉移灶與轉移灶之間也可能存在差異[8]。除了上述的空間異質性之外,腫瘤在發生之初與進展之后也存在時間異質性[6]。由此可知,侵襲能力的出現是腫瘤進化過程中產生的異質性之一。關于腫瘤異質性的來源,目前存在兩種假說模型,即克隆進化模型和腫瘤干細胞模型[8-9]。

克隆進化模型(clonal evolution model)克隆進化模型認為起源于單個細胞的腫瘤細胞群在增殖能力和表型上存在異質性,正常細胞在惡性轉化時涉及始發突變、潛伏、促癌和演進等多個步驟,而多次突變造成的基因型多樣性和表型多樣性是腫瘤異質性存在的基礎[10]。2012年在一項具有里程碑意義的腎細胞癌研究中,Gerlinger等[11]發現,同一原發瘤的不同取材位點、原發瘤與轉移灶、治療前與治療后的基因型是不一致的。這一實驗表明在腫瘤組織的各個區域中存在不同的促癌變異,有力地支持了克隆進化模型假說。

腫瘤干細胞模型(cancer stem cell model)即腫瘤組織中的一小部分腫瘤干細胞是異質性的基礎,它們可以不斷增殖,自我更新,并具有多向分化潛能,在啟動腫瘤形成和生長中起到決定性作用,而其余大多數細胞經過短暫分化,最終死亡[12]。Kreso等[13]發現同一病例的后代腫瘤細胞在多次種植后依然具有相同的基因組變異,但可以觀察到5種在增殖能力和化療敏感性上顯著不一致的表型。這一實驗證明了并不是所有的表型變化都是由基因的變化產生的,這與腫瘤干細胞模型的觀點是一致的。

當然,這兩個假說不是獨立的,是一個共存、動態的過程,腫瘤異質性的基因結構與形態表現取決于遺傳與環境的相互作用。

“種子”的進化與異質性

近年來大量對腫瘤的深度測序研究試圖回答關于轉移的3個問題:轉移的關鍵突變基因有哪些;轉移發生在腫瘤進化過程的早期還是晚期;轉移是單克隆還是多克隆定植。

轉移的關鍵突變基因腫瘤進化學說中基因突變是腫瘤進化過程所必需的,盡管隨著測序技術的發展,大量腫瘤基因突變信息的獲得已不再困難,但腫瘤發生發展過程中基因突變的順序、哪些是關鍵基因突變等等依然還未得到明確解答。

為了尋找腫瘤轉移相關的關鍵突變基因,研究人員通過將腫瘤的轉移灶與原發灶的突變信息進行對比分析。Nadauld等[14]就在彌漫性胃癌的卵巢轉移灶與原發灶的比對中發現了TGFBR2的突變在轉移發生中的重要作用,并通過體外類器官模型中的功能實驗驗證了該基因對轉移的關鍵作用。

而近幾年在胰腺癌、急慢性淋巴細胞瘤、黑色素瘤及乳腺癌等多種類型腫瘤中都建立了腫瘤進化樹,從中得到腫瘤進化過程中關鍵性的主干及分支突變。其中分支突變代表同一腫瘤中的不同亞克隆,包括轉移的亞克隆[15]。隨著這些關鍵基因突變的進化關系逐漸被探知,為臨床靶向藥物的靶點選擇提供了更扎實的理論基礎。

轉移在腫瘤進化中發生的時間轉移在腫瘤發展過程中發生的早晚是了解患者疾病進展的關鍵,也是臨床治療關注的焦點。在腫瘤基因水平上對轉移的研究,是在建立腫瘤進化樹的基礎上,從亞克隆之間的關系探討轉移發生在腫瘤進化的早期亦或晚期。

許多研究支持腫瘤轉移發生在進化早期。Hüsemann等[16]利用自發性乳腺癌小鼠模型發現,在乳腺上皮畸變的同時已能在骨髓中發現惡性轉移的細胞,這些細胞具有大量的細胞間異質性。這項研究表明乳腺癌細胞的系統性擴散可能在細胞惡性轉化開始后不久即已發生。隨后Campbell等[17]在對胰腺癌轉移的一項研究中發現,轉移克隆與原發克隆可以處在同一甚至更早的進化等級。Wu等[18]針對髓母細胞瘤轉移的研究也同樣支持這一理論。

但同樣有很多研究支持腫瘤轉移可能發生在進化晚期。Yachida等[19]發現同一患者各轉移瘤的大多數基因突變都已存在于原發瘤中,而且不同部位的轉移灶都能在原發瘤中找到對應的腫瘤細胞亞克隆。此結果支持胰腺癌的早期診斷可能會帶來較長的有效治療時間窗口的理論。同時期在前列腺癌和乳腺癌中的測序研究也得到了相似結果[20-21]。

值得一提的是Navin等[22]利用單細胞測序技術對乳腺癌的研究結果也支持轉移在進化上的晚期發生。該研究發現原發灶與轉移灶的單細胞測序拷貝數變異 (CNV)數據高度相似,支持轉移發生在克隆進化晚期這一理論。

轉移的克隆定植多樣性Mcfadden等[23]在一項對肺癌的研究中,通過回溯腫瘤細胞轉移的路徑,發現盡管來自肺腫瘤的多種細胞亞群可遷移到淋巴結,但通常只有來自淋巴結的一種細胞亞群擴散至肝臟。這一研究發現了腫瘤細胞的單克隆定植現象,也表明腫瘤內不同克隆亞群的單克隆轉移定植可能使得轉移治療復雜化。

隨后的多項研究使腫瘤細胞轉移的克隆定植多樣性呈現得更加清晰,也使得轉移的治療面臨更復雜的局面。Maddipati等[24]在胰腺癌轉基因小鼠轉移模型中發現從原發灶到多個轉移灶的多克隆定植的現象。而Gundem等[25]通過對10例腎癌患者的原發瘤及多發轉移灶的測序分析,在臨床患者身上直接找到了原發灶到轉移灶、轉移灶到轉移灶的不同途徑多克隆轉移的證據,支持了多克隆定植轉移的理論。

除基因組水平外,腫瘤細胞轉移潛能的異質性在表觀遺傳、轉錄組、蛋白質組等水平上的表現更為復雜。Vanharanta等[26]的一項關于透明細胞腎癌的研究發現,腫瘤抑制因子的突變與患者預后并無顯著相關性,但其表觀遺傳學的改變激活了CHL-HIF通路,促進了腫瘤的轉移,且與患者預后顯著相關。而Liu等[27]也在胃癌中發現啟動子區及第一外顯子區域低甲基化特征與胃癌轉移密切相關。

“土壤”的進化與異質性

癌周微環境、轉移靶器官微環境乃至宿主整體的遺傳背景也具有復雜的異質性,對腫瘤轉移潛能的發揮產生很大的影響。

癌周微環境癌周微環境包含了三大類細胞,即腫瘤相關成纖維細胞、免疫細胞、血管內皮細胞[28]。腫瘤組織具有動態的物理形態,由于各種生長因子、血管供應和免疫細胞的相互作用,即使在腫瘤內部的同一部位,其結構和組分都可能差異巨大[29]。免疫浸潤包括多種類型的細胞,且存在不同的活化狀態和在腫瘤內的定位[30]。血管網絡在組織來源、成熟度、間隙壓力等方面各不相同。腫瘤相關成纖維細胞也在活化狀態、組織內定位、應激反應和來源上有很顯著的差異。加上細胞外環境如含氧量、基質成分等的差異,造成了腫瘤微環境復雜的異質性。腫瘤微環境與基因共同決定細胞表型,對腫瘤的轉移具有調控作用[31-32]。例如,Paolino等[33]研究了黑色素瘤中NK細胞與腫瘤轉移的關系,在轉基因小鼠中NK細胞本身具有抑制肺轉移的功能,但Cbl-b或其配體E3的表達可影響其抑制腫瘤轉移的能力。

轉移位點的微環境除了原發瘤所處的微環境,轉移位點的微環境也能影響腫瘤的轉移,各個器官微環境的異質性造成了腫瘤細胞的器官選擇性[3]。例如,乳腺癌傾向于轉移至肺、腦、肝和骨髓[34-37],而腸癌傾向于轉移至肝和肺[38]。腫瘤的靶向轉移,取決于腫瘤細胞自身的異質性與靶器官微環境異質性的相互作用。例如,乳腺癌轉移至4個不同的器官,原發瘤自身所激活的信號通路各不相同[34-37],即使同為骨轉移,乳腺癌和前列腺癌激活的信號通路也不一樣[34,39]。

關于“種子”對靶器官的選擇,Psaila等[40]提出了“轉移前壁龕 (premetastatic niche)”理論,認為原發瘤會釋放一系列信號分子,使轉移灶周圍的成纖維細胞活化,并募集骨髓中的造血祖細胞,以及循環中的免疫抑制細胞,從而改造局部微環境,且所有這些變化都是在腫瘤細胞到達轉移位點前就完成的[41]。腫瘤細胞自身分泌的細胞因子,以及靶器官微環境,都會影響轉移前壁龕的形成。

在轉移的器官選擇方面,對微環境各個組分的研究也已經很多。例如,Zhang等[42]研究了高表達Src的細胞對骨轉移的高選擇性。該研究從腫瘤相關成纖維細胞的分泌譜中篩選了CXCL12和IGF1兩個因子,用這兩個因子預處理的乳腺癌細胞表現出高度骨轉移,證明了癌周微環境可以誘導腫瘤細胞的靶向轉移。

遺傳背景的異質性另一個與轉移相關的方面是遺傳背景的異質性[43-44]。遺傳背景指的是全基因組范圍內的一些序列變異,這些可以穩定遺傳的變異也構成了對疾病易感性的差異。常見的遺傳背景改變包括單核苷酸多態性(SNP)和CNV,他們存在于個體的所有細胞當中,所以可以同時作用于“種子”和“土壤”,在腫瘤發生、發展和轉移的每一步中都發揮作用。遺傳背景的改變常常發生在非基因編碼區,功能可能非常微小,一個個體中的無數改變共同決定其轉移潛能[45]。

Lifsted等[46]用一個經典的動物實驗模型證實了遺傳背景對轉移的影響。他將雄性PyMT小鼠與不同遺傳背景的自交系小鼠雜交,發現F1子代轉移潛能不同。在這一實驗中,致瘤事件一致,所以轉移潛能的差異來自于親代的遺傳背景異質性。在這一動物模型的基礎上,科學家們鑒定出了Sipa這一轉移相關基因,并發現該基因上攜帶的SNP位點能夠影響患者的預后[47-48]。

對遺傳背景研究的最經典工具是全基因組關聯研究 (GWAS),這一技術在2005年首次用于人類疾病的研究,通常一張GWAS芯片能夠一次性檢測50～100萬個SNP位點。Mirabello等[49]在轉移組和非轉移組骨肉瘤之間尋找到2個差異較為顯著的SNP位點,可能是潛在的轉移易感位點,并發現其中一個位點與患者的預后關系十分顯著。該位點所在的基因被證明能夠影響腫瘤細胞的運動能力。

結語

在臨床上,腫瘤內異質性給患者的診斷和分型,以及據此產生的靶向治療方案帶來了挑戰。近來對CTC和ctDNA的研究發展也許能夠解決這一問題[50～51],同時影像學的發展也是解決這個問題的途徑之一[52～53]。

腫瘤轉移的基因水平研究無疑為腫瘤靶向藥物治療提供了堅實的理論基礎。靶向治療的耐藥問題一直困擾著腫瘤臨床治療,從腫瘤異質性的角度來說,耐藥機制主要有兩種理論模型[54]。從腫瘤進化理論的角度,是對已存在的優勢克隆的環境選擇,該觀點著眼于基因水平的突變。而從腫瘤干細胞理論來看,則是靜息腫瘤干細胞的激活,該論點側重于表觀以及信號通路等非基因水平。

腫瘤“種子”和“土壤”的雙重異質性給人類戰勝腫瘤帶來了挑戰,相信隨著研究的深入,這些性質將使人類增加了解它的途徑并找到戰勝它的靶點。

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Cancer metastasis:From the perspective of evolution and heterogeneity

WEI Jin-wang1,2,3, SHENG Yuan-yuan1,2,3,QIN Lun-xiu1,2,3△

(1InstituteofBiomedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2DepartmentofGeneralSurgery,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China;3CancerMetastasisInstitute,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

【Abstract】Metastasis is one of the biological hallmarks of malignancy and the principal cause of death of patients.Recent years,metastatic potential is thought at least to be due to tumor heterogeneities which origin from the differences generated in the evolution process of cancer itself as well as host microenvironment.Derived from traditional theories,tumor heterogeneity includes more than gene mutations.The changes of non-genetic levels like epigenetic regulation and post-translational modification are widely considered.Based on the “seed and soil” theory about metastasis,this review summarizes the advances of studies in cancer metastasis from the perspective of evolution and heterogeneity,hoping to promote the study of metastasis and clinical control application.

【Key words】metastasis;evolution;heterogeneity

【中圖分類號】R73-37

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.01.022

(收稿日期:2015-11-10;編輯:沈玲)

△Corresponding authorE-mail:qinlx@fudan.edu.cn