開啟人體“時光倒流”之謎的鑰匙——記福建農(nóng)林大學(xué)、閩江學(xué)者特聘教授林同香

文/王碩 舒鵬 劉巖松

開啟人體“時光倒流”之謎的鑰匙——記福建農(nóng)林大學(xué)、閩江學(xué)者特聘教授林同香

文/王碩 舒鵬 劉巖松

編者按：21世紀(jì)是科學(xué)時代，也是為人類健康長壽創(chuàng)造世界奇跡的時代。未來經(jīng)濟的主導(dǎo)將是信息技術(shù)和生物技術(shù)，其中干細胞研究是生物醫(yī)藥的關(guān)鍵領(lǐng)域之一。

《西游記》來自于中國近千年神話傳說，成書于五百多年前，寄托著中國古代人們美好的愿望和想象。《西游記》中的齊天大圣孫悟空，不僅有七十二般變化，更重要的是具有拔毛再造無數(shù)孫悟空的神通。然而，古人的神話傳說能否真正實現(xiàn)呢？閩江學(xué)者特聘教授林同香給出了肯定的回答。

林教授表示，每一個生命的起始，都源于性細胞的融合，由此產(chǎn)生的受精卵及其早期胚胎細胞是全能干細胞。幾天后，細胞分裂分化形成了囊胚，其中含有萬能干細胞。此后進一步分化，出現(xiàn)多能干細胞、寡能干細胞、單能干細胞等。繼續(xù)分化，最終形成再也沒有干細胞特性的各種特定成體細胞，構(gòu)成了不同的人體器官。正常發(fā)育分化過程，不可能逆轉(zhuǎn)方向。

如果能從成體細胞逆向重編程，誘導(dǎo)具有胚胎干細胞類似的全能干細胞（至少是所有身體細胞潛能的萬能干細胞），通過這個誘導(dǎo)的萬能干細胞，就能將沒有干細胞特性的人類成體細胞作為“種子”，體外培育出人的所有組織器官，就可以實現(xiàn)再造人體的夢想，也就是說孫悟空拔毛再生就可以成為現(xiàn)實。這正是神話傳說拔毛再生成為生物科學(xué)現(xiàn)實的關(guān)鍵問題。

體外再生成為可能

實現(xiàn)體外再生十分復(fù)雜，關(guān)鍵的是需要具備兩大基本條件：1.體外自我復(fù)制干細胞；2.體外誘導(dǎo)干細胞，逆轉(zhuǎn)成體細胞分化方向，重編程成為全能干細胞。其中，1981年小鼠胚胎干細胞體外培養(yǎng)的成功和1998年人類胚胎干細胞培養(yǎng)的成功為第一個條件提供了基礎(chǔ)。但那時還無法實現(xiàn)更為關(guān)鍵的逆向重編程誘導(dǎo)干細胞。

2004年底，在美國加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）國際著名干細胞專家Yang Xu教授實驗室，林同香博士作為第一作者發(fā)表了一篇研究報告（Nature Cell Biology，2005，7：165-171），首次發(fā)現(xiàn)p53及其相關(guān)基因調(diào)控系統(tǒng)，可以使小鼠胚胎干細胞（萬能干細胞）發(fā)育分化過程經(jīng)調(diào)控發(fā)生逆轉(zhuǎn)，被稱為“Stem Cell Switch，干細胞開關(guān)”。這一發(fā)現(xiàn)，從理論上提示，成體細胞逆向誘導(dǎo)胚胎干細胞（誘導(dǎo)萬能干細胞）的可能性；從實踐上，有效促成了成體細胞體外逆向重編程，獲得誘導(dǎo)萬能干細胞實驗技術(shù)的最終成功。

2006年，林同香博士的研究成果被首篇誘導(dǎo)萬能干細胞（iPSC）研究論文（（Takahashi & Yamanaka，Cell，2006，126(4)：663-676），該論文2012年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎）引用為關(guān)鍵機理之一。到2009年，5個研究小組和其它多項重要研究進一步證實，這個干細胞開關(guān)也是最重要的誘導(dǎo)萬能干細胞（iPSC）的最關(guān)鍵的限制因子，并被中外科學(xué)家的多項研究發(fā)現(xiàn)所證實。由于人類的iPSC技術(shù)與小鼠的iPSC技術(shù)相同，因此也間接證明人類的iPSC具有全能性。也就是說，孫悟空拔毛再造能夠獲得成功。

2007年，兩項類似但是不相同的研究幾乎同時報道，人類誘導(dǎo)萬能干細胞的誘導(dǎo)效率只有0.01%，是極為偶然的小概率事件；而且不同基因組合可以互相替代。這兩項事實提示，所有誘導(dǎo)因素都不是最為重要的限制性因素。2009年，5篇Nature研究論文同時闡明，iPSC誘導(dǎo)必定要克服的關(guān)卡是p53。進一步證明他們在2004年底發(fā)現(xiàn)2005年初印刷的研究論文，p53是關(guān)鍵關(guān)卡。如果這個關(guān)卡存在，4個因子聯(lián)合作用的iPSC誘導(dǎo)效率，只是極為偶然的0.01%。相反，如果沒有這個關(guān)卡，誘導(dǎo)效率完全可以達到100倍以上，達到的10%的高效率（統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著性，也就是說這種情況下成體細胞與iPSC沒有差異）；同時被證明先前的4個因子中至少有2個因子并不是必須的。

另外，4個基因組合OSKM在內(nèi)的所有iPSC誘導(dǎo)成功，均需要打開p53為核心的開關(guān)系統(tǒng)，包括其上游的p19和下游p16、p21。當(dāng)然，這些研究結(jié)果均表明，iPSC誘導(dǎo)因子和開關(guān)系統(tǒng)，與人類癌癥發(fā)生的相應(yīng)系統(tǒng)十分相似，提示人們必須十分慎重對待iPSC技術(shù)的安全性。

可以說，干細胞無限再生的能力，為科學(xué)家研究人類嚴(yán)重疾病和解析生命之謎，提供了重要工具。考慮到誘導(dǎo)干細胞與人類癌癥發(fā)生的相似性，避免腫瘤發(fā)生成為關(guān)鍵議題。林同香教授目前著重研究安全、高效、可控、低成本的干細胞技術(shù)，用于藥物篩選，移植治療，闡明生命之謎。希望能更好地為人類健康事業(yè)服務(wù)。

中醫(yī)藥學(xué)亟待發(fā)展

眾所周知，干細胞研究屬于西醫(yī)范圍，也許有人會認為，林同香教授作為該領(lǐng)域的研究專家，應(yīng)該與中醫(yī)沒有什么聯(lián)系。然而，事實卻不然。他在研究中發(fā)現(xiàn)，傳承了幾千年的中醫(yī)藥學(xué)，只能通過望、聞、問、切進行表象的診斷，人體內(nèi)部的情況很難看清楚。這讓復(fù)雜的人體和中醫(yī)兩者都是如同黑箱子，很多時候診斷疾病都需要醫(yī)生的想象和猜測，給患者以不踏實的感覺。另一方面，中醫(yī)藥類目繁多，一些中醫(yī)藥機理一直是千年未解之謎，總給人一種云山霧罩之感。

對此，林同香教授表示，干細胞技術(shù)將成為撥開中醫(yī)藥千年迷霧的“神器”。他表示，干細胞技術(shù)不僅可以追朔到最早的生命階段，而且具有條件可控、數(shù)量無限、逼真再現(xiàn)等優(yōu)點。這就可以幫助中醫(yī)在人體“黑箱”上打開一扇窗口，了解人體狀況。讓干細胞作為模型，不再局限于醫(yī)師個人的經(jīng)驗。通過干細胞模型，既可以深入到細胞，再到單個關(guān)鍵分子，由整體到細微進行研究；反之，也可以由細微再現(xiàn)統(tǒng)一的整體狀態(tài)。這些均為中醫(yī)診斷、預(yù)防和治療的提高提供可靠保證。

2007-2011年在美國Scripps 研究院（The Scripps Research Institute），林博士與國際著名藥物專家、干細胞領(lǐng)域杰出科學(xué)家Sheng Ding教授等人一起完成了一系列藥物調(diào)控和誘導(dǎo)干細胞分化和發(fā)育的速度、方向和再生的重要理論和系列發(fā)明創(chuàng)造。基于這些理論和技術(shù)，林同香教授已經(jīng)實現(xiàn)了體外追朔最早期的疾病起始，并且在培養(yǎng)皿上再現(xiàn)正常發(fā)育和疾病發(fā)展的過程。另外，他們開展了一些天然產(chǎn)物影響干細胞維持和分化的研究工作，將避免過去因為人體本身和中醫(yī)藥兩者都是復(fù)雜系統(tǒng)極難研究的問題，同時揭開天然藥物的未解之謎。

如今，林同香教授帶領(lǐng)課題組已經(jīng)建立帕金森病人的干細胞研究系統(tǒng)，包括誘導(dǎo)的萬能干細胞、神經(jīng)干細胞、多巴胺神經(jīng)元細胞，將有助于揭開中醫(yī)藥治療神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的謎底。采用這個研究系統(tǒng)體外模擬疾病狀態(tài)，已經(jīng)取得疾病發(fā)生發(fā)展、藥物篩選和干細胞治療等系列理論和技術(shù)的重要進展，正在做中藥復(fù)方增效減毒的優(yōu)化研究，已經(jīng)獲得一些數(shù)據(jù)，將有助于提高中醫(yī)藥理論和臨床療效。

林同香教授的這些研究將充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色與優(yōu)勢，避免中醫(yī)藥存在的一些局限性，也有利于確保我國在中醫(yī)藥領(lǐng)域的國際優(yōu)勢。

林同香教授坦言，應(yīng)用“時光倒流”的干細胞技術(shù)，結(jié)合中醫(yī)藥幾千年的理論和技術(shù)，將極大促進疾病發(fā)生學(xué)、藥物篩選和干細胞治療等基礎(chǔ)和應(yīng)用的發(fā)展。同時，還能再造人體正常的甚至年輕的組織器官，從而替換自身病變的或衰老的組織器官。或許將來有一天，“天山童姥”都不再是想象。