制劑中助劑的微小變化
——國際植保協(xié)會(huì)產(chǎn)品規(guī)范專家組

趙永輝，巨育紅，張雨辰，王以燕

［1.農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所，北京 100125；2.陶氏益農(nóng)農(nóng)業(yè)科技（中國）有限公司，上海 201203；3.沈陽化工研究院有限公司，沈陽 110021］

制劑中助劑的微小變化
——國際植保協(xié)會(huì)產(chǎn)品規(guī)范專家組

趙永輝1，巨育紅2，張雨辰3，王以燕1

［1.農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所，北京 100125；2.陶氏益農(nóng)農(nóng)業(yè)科技（中國）有限公司，上海 201203；3.沈陽化工研究院有限公司，沈陽 110021］

介紹國際植保協(xié)會(huì)產(chǎn)品規(guī)范專家組對農(nóng)藥制劑中助劑的微小變化的技術(shù)專著，這對我國推行農(nóng)藥助劑管理將起到一定參考借鑒作用。

微小變化；助劑；農(nóng)藥制劑

因此，修改后的TM19不包括制劑中有效成分的變化，或者與不同申請人之間助劑變化的對比。而對有效成分微小變化的定義和描述，如已包含在聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)制訂和使用手冊中（2010年11月，詳細(xì)說明見下節(jié)10K）3.2節(jié)：將現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展到其他生產(chǎn)者或新生產(chǎn)工藝的最低資料要求。

另外，值得注意的是殺菌劑作為普通助劑可用于作物保護(hù)配方（如防腐劑），而不作為有效成分，若沒有進(jìn)一步的擴(kuò)展研究，本文中描述和討論的各種微小變化，都是由產(chǎn)品的對等原則涵蓋的（微小變化的局限性在以下第4節(jié)詳細(xì)討論）。這意味著助劑微小變化幾乎不需要或只需要非常有限的數(shù)據(jù)報(bào)告。

而主要產(chǎn)品和組成（配方）的變化通常需要提供更多的數(shù)據(jù)報(bào)告，例如生物有效性數(shù)據(jù)和/或最大殘留量MRL/殘留數(shù)據(jù)。這些重大變化不在本文涉及的范圍。

2 對當(dāng)前TM19 修訂的原因

上版的TM19發(fā)表在2007年3月。作物保護(hù)行業(yè)認(rèn)識(shí)到：始終沒有一個(gè)全球協(xié)調(diào)監(jiān)管的制劑微小變化方法。另外，由于對產(chǎn)品低價(jià)格、制造工藝靈活性和登記標(biāo)準(zhǔn)高要求的趨勢，市場形勢已發(fā)生了顯著變化。為此，國際植保協(xié)會(huì)便開始修訂TM19。此修訂版的TM19將反映市場需求、最新法規(guī)監(jiān)管實(shí)踐的需要，其中一些內(nèi)容可能還未官方發(fā)布。

3 目 的

登記配方組成可能由于各種原因會(huì)有必要的變化。修訂TM19的重點(diǎn)是助劑或其濃度的“微小變化”，不包括其他變化。為獲得批準(zhǔn)通過“微小變化過程”相關(guān)數(shù)據(jù)的比較，申請者必須是原登記資料的擁有者或具有法定資料授權(quán)者。其目的是提供一個(gè)監(jiān)管當(dāng)局通過使用“微小變化流程”來加速審批過程。這就需要在變化后保持盡可能接近原登記組成、危害分類等級(jí)及施用方法。

4 制劑中的助劑發(fā)生微小變化的原因

4.1 生產(chǎn)過程中的變化

制劑生產(chǎn)過程中的變化（與實(shí)驗(yàn)室小試相比）可能會(huì)導(dǎo)致它的理化性質(zhì)有一些不可預(yù)知的變化。這可能會(huì)導(dǎo)致理化性質(zhì)輕微變化，因此需要在組成上有微小變化（如輕微的增加或減少增稠劑）。

4.2 替換某種低風(fēng)險(xiǎn)助劑

由于化工產(chǎn)品常識(shí)在逐漸增長，原始生產(chǎn)配方中的某種助劑可能不再被認(rèn)為是可以接受的（如考慮其毒性或生態(tài)毒理學(xué)特性/分類）。因此，原助劑需要逐步用低風(fēng)險(xiǎn)助劑取代，但依然具備相同或相似的功能特性。

4.3 助劑供應(yīng)短缺

可能由于各種原因引起的助劑供應(yīng)短缺，如制造廠停產(chǎn)或助劑供應(yīng)商缺乏重要的可用原材料。

4.4 助劑性能的變化

可能由于助劑生產(chǎn)者生產(chǎn)工藝變化引起的。

4.5 產(chǎn)品性能或應(yīng)用要求的變化

市場需要新的改進(jìn)產(chǎn)品（例如，更好地抑制泡沫，低粉塵，提高的流動(dòng)性，更好的傾倒性，與新產(chǎn)品更好的桶混相容性）。新的或改進(jìn)施藥方法和應(yīng)用設(shè)備也可能需要改變產(chǎn)品的應(yīng)用性能。

5 “微小變化”的定義

助劑“微小變化”是指與原申請人所登記配方（=參考點(diǎn)）相比，制劑組成物質(zhì)（配方）的變化。

⑴ 原登記按照國家主管部門制度的資料要求提交完整的數(shù)據(jù)包；⑵ 只對同一申請人數(shù)據(jù)進(jìn)行比較（舊的和新的配方）；⑶ 微小變化不會(huì)引發(fā)任何不可接受的負(fù)面影響；⑷ 配方中同一性和數(shù)量的變化是在助劑定義的規(guī)定范圍內(nèi)。

更多的詳細(xì)資料在下面的第6節(jié)中給出。

6 滿足制劑中助劑微小變化的資料要求

為了便于管理制劑中助劑微小變化，提出以下登記資料要求：

6.1 一般要求

⑴ 微小變化的制劑與原制劑有相同的使用范圍；⑵ 制劑的劑型類別不變；⑶ 制劑的風(fēng)險(xiǎn)分類與原有配方相同或更好；⑷ 制劑的環(huán)境和生物學(xué)特性不變或更好；⑸ 制劑的藥效沒有降低或完全可與原登記配方媲美；⑹ 對制劑的技術(shù)性能沒有不利影響；⑺ 不應(yīng)改變施藥方法，以避免重新進(jìn)行殘留研究；⑻ 劑量、濃度、用藥次數(shù)是相同的。

6.2 助劑微小變化的資料要求

考慮可持續(xù)發(fā)展和不斷改進(jìn)產(chǎn)品性能的需求，在植物保護(hù)產(chǎn)品中使用的所有助劑-最初登記或稍后微小變化過程-都應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：

⑴ 對人類和動(dòng)物健康或環(huán)境無不良影響（特別是對地下水和地表水）；⑵ 對目標(biāo)作物沒有負(fù)面影響；⑶ 對有效成分和最終產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分類及毒性都沒有負(fù)面影響；⑷ 在桶混或施藥中沒有不良的暴露危害。

此外，更具體的資料要求應(yīng)包括：

⑴ 改變或取代的助劑必須與原產(chǎn)品中助劑具有相同目的/功能（例如，載體、表面活性劑等）。

⑵ 改變或取代助劑（見術(shù)語：替代材料）必須屬于相同化學(xué)分類或有相似的化學(xué)特性。

如果改變或取代助劑是批準(zhǔn)食品添加劑或包括在美國EPA的助劑數(shù)據(jù)庫中（見下文第10.13），類似的其他數(shù)據(jù)庫或已在其他現(xiàn)有制劑中被批準(zhǔn)，都可以遵循微小變化程序。

在極端情況下如使用未批準(zhǔn)的助劑，應(yīng)書面申報(bào)提交登記機(jī)關(guān)，申明微小變化不會(huì)對物理/化學(xué)性質(zhì)包括貯存穩(wěn)定性、毒理學(xué)性質(zhì)和應(yīng)用、配方使用、生態(tài)毒理學(xué)和產(chǎn)品保質(zhì)期、用途產(chǎn)生任何不利影響，且劑型和使用方法保持不變。

⑶ 配方中助劑組分的含量及相關(guān)變化值不超過表1中給出范圍。

表1 配方中助劑組分的含量及相關(guān)變化值范圍

在修改登記過的內(nèi)容時(shí)，助劑變化超過在表 1列出的指導(dǎo)公差微小變化，仍可遵循助劑微小變化程序。在這種情況下，將需要合理的論證和書面申報(bào)提交登記機(jī)關(guān)，在應(yīng)用上，微小變化不會(huì)對物理/化學(xué)性質(zhì)包括貯存穩(wěn)定性有不良影響，其毒理學(xué)性質(zhì)對制劑的應(yīng)用、生態(tài)毒理學(xué)和產(chǎn)品保質(zhì)期、規(guī)格、用途亦無不良影響，且劑型和使用方法保持不變。

7 應(yīng)提交的資料

微小變化程序僅適用于同一申請人（同一公司）資料的審批過程及數(shù)據(jù)的比較，而不是不同申請人（不同公司間）資料的審批過程或數(shù)據(jù)的比較，只有同一申請人數(shù)據(jù)審查適用此過程。并須提交下列資料：⑴ 變化原因；⑵ 變化描述；⑶ 新舊配方的組份及其對比；⑷ 必須有書面申明：任何用途情況下，微小變化不會(huì)對產(chǎn)品物理/化學(xué)性質(zhì)包括貯存穩(wěn)定性、毒理學(xué)性質(zhì)、生態(tài)毒理學(xué)性質(zhì)及應(yīng)用產(chǎn)生負(fù)面影響，產(chǎn)品保質(zhì)期內(nèi)的質(zhì)量規(guī)格，用途，劑型和應(yīng)用方法保持不變；⑸ 新舊配方中所有助劑的安全數(shù)據(jù)表（SDS），及新舊制劑產(chǎn)品的SDS；⑹ 產(chǎn)品危險(xiǎn)性分類；⑺ 聲明在新配方中相關(guān)雜質(zhì)和有效成分分析方法的有效性。

8 快速審批流程

假設(shè)TM19定義的劑型微小變化對制劑性能和使用未產(chǎn)生任何不利影響情況，可使用快速審批流程。

由于立法變化和主管部門的要求引起的變化，如更換某些助劑。這些變化也符合快速審批流程。

如TM19定義的要求得到滿足，行業(yè)要求的變化（例如，由于供應(yīng)或采購困難），還應(yīng)考慮加速“快速審批流程”。

“微小變化”的申請人，也就是所有登記資料的擁有者，首先應(yīng)尋求快速審批流程。也期望登記主管部門會(huì)盡力在規(guī)定期限內(nèi)給申請人合理的回復(fù)（如45天內(nèi)）。

9 結(jié) 論

基于較高產(chǎn)品登記標(biāo)準(zhǔn)、對合理價(jià)格的產(chǎn)品需求和生產(chǎn)制造的靈活性等各種原因引發(fā)市場形勢的顯著變化，此版TM19為反映這些需求，提供更清晰的定義，并方便農(nóng)藥生產(chǎn)實(shí)踐。TM19只涉及助劑及其含量的“微小變化”，而其變化對健康和環(huán)境無不良影響，并遵循明確的“微小變化變更程序”。

10 術(shù) 語

10.1 助劑備用供應(yīng)商

有時(shí)助劑（單一或混合物）可互換使用，其供應(yīng)商在配方中列為助劑備用供應(yīng)商。這些助劑是由不同供應(yīng)商提供，具有不同商品名，要由相應(yīng)供應(yīng)商提供相關(guān)的助劑化學(xué)成分/規(guī)格，且符合助劑可替代物的定義（其定義見以下10.2）。

10.2 助劑可替代物

有時(shí)助劑（單一或混合物）可互換使用，在配方中為“助劑可替代物”。這些可替代物（助劑）由相同或不同供應(yīng)商提供，具有不同的商品名，被稱為“可替代物”（助劑），應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：

⑴ 相同的技術(shù)性能（該制劑的理化和應(yīng)用性能）。

⑵ 相同的化學(xué)分類或相似化學(xué)特性（參見10.10和10.12以下）。略微不同物具有相同或不同的CAS號(hào)碼也應(yīng)被視為可替代物。（又見11.3以下。）

⑶ 相同風(fēng)險(xiǎn)分類，在安全數(shù)據(jù)表中SDS有相同的風(fēng)險(xiǎn)描述。

10.3 化學(xué)文摘登錄號(hào)（CAS RN）

化學(xué)文摘登錄號(hào)是唯一與特定化學(xué)物質(zhì)相關(guān)的數(shù)字標(biāo)示。在許多情況下，CAS號(hào)沒有化學(xué)意義。但是CAS號(hào)與特定商品名相對應(yīng)，特別是在聚合物領(lǐng)域，它與最終聚合物的結(jié)構(gòu)描述相對應(yīng)，或與制成最終聚合物的原材料產(chǎn)品描述相對應(yīng)。總之，CAS號(hào)相同的可以保證化學(xué)等價(jià)，但相反，2個(gè)助劑具有不同的CAS號(hào)可能具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

10.4 助劑

助劑又被稱為“惰性成分”。

10.5 制劑

制劑也被稱為“配制品”或“作物保護(hù)產(chǎn)品”。

10.6 功能（非詳盡清單）

活性物/有效成分、消泡劑、中和劑、載體、稀釋劑、染料、填充劑、香精、防腐劑、溶劑、表面活性劑、增稠劑。

10.7 申請人

此文或與登記主管部門相關(guān)，申請人（有時(shí)也被稱為“制造商”）是登記數(shù)據(jù)資料，包括商業(yè)機(jī)密信息或是對數(shù)據(jù)資料有合法權(quán)限的所有人。也是具有制造工藝，組份和配方知識(shí)的所有者，即使在某些情況下它不是生產(chǎn)者。在任何情況下，申請人必須向相關(guān)部門備案生產(chǎn)方。

10.8 微小變化

一個(gè)符合本文 5節(jié)定義標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品組份的變化，也應(yīng)符合監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，在此文第8節(jié)概述。

10.9 生產(chǎn)商

在此文中與監(jiān)管當(dāng)局相對應(yīng)，生產(chǎn)商實(shí)際上是制造有效成分或制劑公司或個(gè)人。

10.10 相同的化學(xué)分類

如略有不同的乙氧基/丙氧基鏈長的高分子化學(xué)物、木質(zhì)素磺酸鈉/鈣、丙二醇和乙二醇等。

10.11 產(chǎn)品保質(zhì)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)品保質(zhì)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是指產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量規(guī)范。保質(zhì)期是在配方中有效成分含量下降不超過相對的 5％，其含量仍在指定范圍內(nèi)，制劑產(chǎn)品穩(wěn)定見聯(lián)合國糧農(nóng)組織農(nóng)藥手冊第 4.6.2章定義（2010年 11月）（http://www.fao.org/fileadmin/ templates/agphome/documents/pests_pesticides/pestspecsmanual.pdf）。

10.12 相似化學(xué)特性

來自于相同化學(xué)家族，存在略微或微不足道的不同方式的物質(zhì)，例如水合物或溶劑化物的母體成分，只是脂族取代基的鏈長短略有不同的同系物等。例如：檸檬酸-檸檬酸水合物、芳香烴溶劑（如不同類型的“SOLVESSO”）、脂肪族溶劑（如正辛烷和正癸烷）、陽離子交換物（如鉀和鈉的木素磺酸鹽）、脂肪酸酯（如碳C12-C18與C14-C18烷基鏈）。

10.13 EPA inertfinder數(shù)據(jù)庫

美國環(huán)保署 inertfinder數(shù)據(jù)庫是搜索作為農(nóng)藥產(chǎn)品中惰性成分使用物質(zhì)的在線數(shù)據(jù)庫。inertFinder是由化學(xué)名稱或CAS登錄號(hào)進(jìn)行搜索，并提供使用物質(zhì)作為惰性成分在食用、非食用和香料用農(nóng)藥產(chǎn)品的審批狀態(tài)的信息。該數(shù)據(jù)庫可從以下EPA網(wǎng)站的鏈接：http://iaspub.epa.gov/apex/pesticides/f？P= 901:1：。

Minor Changes of Formulants Contained in Formulations: CropLife Specifications Experts Group （SEG）

ZHAO Yong-hui1， JU Yu-hong2， ZHANG Yu-chen3， WANG Yi-yan1
［1.Institute for the Control of Agrochemicals， Ministry of Agriculture， Beijing 100125， China；2. DOW AgroSciences （China） Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China；3. Shenyang Research Institute of Chemical Industry CO.， LTD， Shenyang， 110021， China］

This technical monograph introduces the Minor Changes of Formulants contained in formulations. It can be used as a technical guideline to implement China pesticides inert management rule.

minor changes； formulants； pesticide formulations

2016-04-17。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2016.03.03

TQ450

A

1009-6485（2016）03-0014-04

2012年8月，國際植保協(xié)會(huì)（CropLife International）產(chǎn)品規(guī)范專家組（CropLife Specifications Experts Group，簡稱SEG）修訂并發(fā)布了《農(nóng)藥制劑中助劑微小變化》（第19號(hào)技術(shù)專著，Technical Monograph n°19，簡稱 TM19）。該專著闡述了制劑中的助劑發(fā)生微小變化的原因，“微小變化”的定義，滿足制劑中助劑微小變化的資料要求，應(yīng)提交的資料，快速審批流程，結(jié)論等內(nèi)容，反映了國際市場需求和農(nóng)藥管理的新要求，探索制定全球協(xié)調(diào)一致的制劑微小變化管理方法。該專著的發(fā)布對我國農(nóng)藥助劑管理，尤其是對已登記農(nóng)藥產(chǎn)品助劑微小變化的管理，將起到一定參考借鑒作用。

1 序 言

《農(nóng)藥制劑中助劑微小變化》修訂版的技術(shù)專著是指在制劑（作物保護(hù)產(chǎn)品）中助劑的微小變化只有從同一監(jiān)管數(shù)據(jù)包的所有者或有權(quán)限的申請人那里取得的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。此版的TM19僅適用于同一制劑申請者在原產(chǎn)品中助劑的微小變化，該申請者是原來登記資料的擁有者或具有法定資料授權(quán)者。

趙永輝（1970—），男，高級(jí)工程師，主要從事農(nóng)藥登記管理工作，E-mail: zhaoyonghui@agri.gov.cn。

王以燕，女，研究員，E-mail: wyyicama@aliyun.com。