執(zhí)著引領(lǐng)干細胞技術(shù)新航程

運怡冰

《西游記》中“齊天大圣”孫悟空的百變神功令人驚嘆。每當(dāng)危急時刻，他總是能拔下幾根毛發(fā)再生無數(shù)同樣神通廣大的孫悟空。孫悟空的拔毛再生可以實現(xiàn)嗎？廣東省中醫(yī)院再生醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心教授林同香肯定地說：“是的，古人的夢想，我們現(xiàn)在完全有能力將其變成現(xiàn)實。”

追溯生命起源，可以發(fā)現(xiàn)，生命起始于性細胞融合，由此產(chǎn)生的受精卵及其早期胚胎是全能干細胞。幾天后，細胞分裂分化形成了囊胚，其中含有萬能干細胞。此后進一步分化，出現(xiàn)多能干細胞、寡能干細胞、單能干細胞等。繼續(xù)分化，最終形成各種各樣特定成體細胞類型，構(gòu)成了不同的人體器官。正常發(fā)育分化過程，不可能逆轉(zhuǎn)方向。

“如果能從成體細胞逆向重編程，誘導(dǎo)干細胞，那么就可以實現(xiàn)再造人體，真正實現(xiàn)孫悟空拔毛再生的神話。”這正是神話傳說拔毛再生成為生物科學(xué)現(xiàn)實的關(guān)鍵問題。

當(dāng)然，實現(xiàn)體外再生并不是能夠簡單完成的，它需要具備兩大基本條件：①體外自我復(fù)制干細胞；②體外誘導(dǎo)干細胞，逆轉(zhuǎn)成體細胞分化方向，重編程成為全能干細胞。其中，1981年小鼠胚胎干細胞體外培養(yǎng)的成功和1998年人類胚胎干細胞培養(yǎng)的成功為第一個條件提供了基礎(chǔ)。但那時還無法實現(xiàn)更為關(guān)鍵的逆向重編程誘導(dǎo)干細胞。

2004年底，林同香在美國加州大學(xué)圣地亞哥國際著名干細胞專家Yang Xu教授實驗室，首次發(fā)現(xiàn)p53及其相關(guān)基因調(diào)控系統(tǒng)，可以使小鼠胚胎干細胞（萬能干細胞）發(fā)育分化過程發(fā)生逆轉(zhuǎn)，被稱為“Stem Cell Switch，干細胞開關(guān)”。作為第一作者，林同香發(fā)表了一篇研究報告（Nature Cell Biology，2005，7：165-171），從理論上提示，成體細胞逆向誘導(dǎo)干細胞的可能性。這一發(fā)現(xiàn)，正好促成了成體細胞體外逆向重編程誘導(dǎo)干細胞的實現(xiàn)，完成了實現(xiàn)體外再生的第二個條件。

2006年，Takahashi和Yamanaka通過超表達維持胚胎干細胞屬性的4個基因，獲得誘導(dǎo)萬能干細胞（簡稱iPSC），而林同香的研究成果正好被該研究論文引用為關(guān)鍵機理之一。

2009年，5個研究小組進一步證實，相同的機理也是最重要的體外人工誘導(dǎo)萬能干細胞（iPSC）的關(guān)鍵因子（Nature，2009，第460卷7259期上同時5篇研究論文和1篇評論）。此外，中外科學(xué)家的多項研究發(fā)現(xiàn)，p53基因的缺失可以使誘導(dǎo)多能干細胞的誘導(dǎo)效率提高200倍以上，并且可以代替至少2個因子以上。由于人類的iPSC技術(shù)與小鼠的iPSC技術(shù)相同，因此也間接證明人類的iPSC具有全能性，因此孫悟空拔毛再造能夠獲得成功。

干細胞的無限再生能力，為研究人類嚴重疾病和解析生命之謎，提供了重要工具，同時也為治療人類相關(guān)嚴重疾病提供了新的治療途徑。考慮到誘導(dǎo)干細胞與人類癌癥發(fā)生的相似性，避免腫瘤發(fā)生成為關(guān)鍵議題。林同香目前著重研究安全、高效、可控、低成本的干細胞技術(shù)，用于藥物篩選、移植治療，闡明生命之謎。

回國后，林同香謝絕一切非學(xué)術(shù)活動，一心一意開展新的科研攻關(guān)。如今，林同香已經(jīng)利用“時光倒流”的干細胞技術(shù)，實現(xiàn)了體外追溯最早期的疾病起始，并且在培養(yǎng)皿上再現(xiàn)正常發(fā)育和疾病發(fā)展的過程。另外，他們可以將老人的少量身體細胞誘導(dǎo)回到生命最早期的胚胎干細胞狀態(tài)，用于基礎(chǔ)和應(yīng)用研究，如疾病的發(fā)生發(fā)展、藥物篩選和干細胞治療。

中醫(yī)藥是歷經(jīng)千年的中華瑰寶，卻由于與人體本身兩者都是復(fù)雜系統(tǒng)極難研究，造成一些中醫(yī)藥機理成為千年未解之謎。針對此，林同香在廣東中醫(yī)藥大學(xué)通過提取帕金森病人皮膚成纖維細胞，誘導(dǎo)獲得iPSC，定向分化神經(jīng)干細胞，最后分化與帕金森病緊密相關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元，建立了帕金森病人的干細胞研究系統(tǒng)，包括誘導(dǎo)的萬能干細胞、神經(jīng)干細胞、多巴胺神經(jīng)元細胞。干細胞研究系統(tǒng)的建立將有助于揭開中醫(yī)藥治療神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的謎底。采用這個研究系統(tǒng)體外模擬疾病狀態(tài)，已經(jīng)取得疾病發(fā)生發(fā)展、藥物篩選和干細胞治療等系列理論和技術(shù)的重要進展；另外，他們正在做中藥復(fù)方增效減毒的優(yōu)化研究，已經(jīng)獲得一些數(shù)據(jù)，將有助于提高中醫(yī)藥理論和臨床療效。

基于干細胞技術(shù)進行中醫(yī)藥機理的研究，不僅能夠充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色與優(yōu)勢，避免中醫(yī)藥存在的一些局限性，更有利于確保我國在中醫(yī)藥領(lǐng)域的國際優(yōu)勢。