血管內皮生長因子與顱內動脈狹窄程度的相關性研究

祁海文

吉林市中心醫院神經外科，吉林吉林 132011

血管內皮生長因子與顱內動脈狹窄程度的相關性研究

祁海文

吉林市中心醫院神經外科，吉林吉林 132011

目的 探討血管內皮生長因子（VEGF）與顱內動脈狹窄程度的相關性研究。 方法 選擇吉林市中心醫院及北華大學附屬醫院神經外科2015年1月—2016年5月期間收治的顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者35例。其中，男性19例，女性16例，年齡62～79歲，平均年齡(70.5±9.4)歲。病人分組及入選標準：經藥物治療無效、反復短暫性腦缺血發作（TIA）或明顯腦缺血的顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者(SIAS組)。對照組選擇20名健康人，其中男性11名，女性9名，年齡60～78歲，平均年齡（69±8.9）歲。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附測定法測定SIAS組及對照組血清血管內皮生長因子(VEGF)水平。將35例顱內動脈狹窄患者根據顱內動脈狹窄程度分為3組：輕度組10例（狹窄率30%～49%），中度組16例（狹窄率50%～69%），重度組19例（狹窄率≥70%）。結果SIAS組手術前和對照組血清VEGF值分別為（103.35±16.40)pg/mL、(53.23±8.43)pg/mL，SIAS組手術前血清VEGF明顯高于對照組，差異具有統計學意義。血清VEGF水平重度組（113.15±9.65）pg/mL，中度組（96.32±6.56）pg/mL，輕度組（78.17±4.34）pg/mL，均明顯高于對照組(54.16±7.43)pg/mL(P＜0.01)。 結論 VEGF與顱內動脈狹窄程度呈顯著正相關，VEGF的水平程度可能是SIAS的發生發展為缺血性腦卒中的危險和預測因素之一。

血管內皮生長因子；顱內動脈狹窄；支架；酶聯免疫吸附測定

癥狀性的腦動脈粥樣硬化狹窄（SIAS）是缺血性腦卒中發生的重要原因[1-3]。隨著神經介入技術不斷發展，1980年，Franz等[4]報道了首例在大腦中動脈置入支架的成功病例。由于VEGF可特異性致內皮細胞分裂、增殖，促進新生血管的形成，其分子量為45個道爾頓[5]，VEGF可使血管平滑肌細胞（VSMC）增生的啟動環節得以阻斷，減輕新生血管內膜厚度和管腔狹窄程度，為腦血管再狹窄的預防及治療帶來新的曙光。該實驗選擇2015年1月—2016年5月對35例實驗組及20例對照組患者，監測其外周血VEGF的水平，探討VEGF與顱內動脈狹窄程度相關性研究

1 資料與方法

1.1 一般資料

顱內動脈狹窄組：為吉林市中心醫院及北華大學附屬醫院神經外科同期收治的SIAS患者35例(SIAS組)，男19例，女16例；年齡62～79歲，平均年齡(70.5± 9.4)歲。其中顱內動脈狹窄組中21例（狹窄程度≥50%）行顱內動脈支架治療。納入標準為：①DSA證實狹窄程度≥70%；②該動脈狹窄系責任病變；③治療方式皆為限期支架成形術。支架術與末次卒中事件的間隔時間符合以下標準：TIA患者＞24 h，小卒中患者＞7 d(NIHSS)＜9），大卒中患者＞6周(NIHSS＞9)；④患者至少存在一個腦動脈粥樣硬化危險因素。21例患者成功植入支架24枚，其中13例大腦中動脈狹窄患者植入了14枚支架，8例基底動脈狹窄患者植入了10枚。對照組：20名健康人為門診體檢患者。男11名，女9名，年齡60～78歲，平均年齡（69±8.9）歲，對照組與實驗組兩者之間比較（P＞0.05），差異無統計學意義。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 顱內動脈狹窄組于術前，術后1、3、7 d及對照組均清晨采集靜脈血4 mL，取上清液，置于-20℃冰箱待測血VEGF。

1.2.2 手術步驟 ①術前準備。術前3 d內完成影像檢查，按照WASID[6]（狹窄率=（1-狹窄處管徑/狹窄遠端管徑）×100%）方法計算狹窄程度。然后按狹窄率將病變分為重度組(狹窄率≥70%)和中度組(狹窄率為50%～69%),輕度(狹窄率為30%～49%)。患者在術前7 d予以拜阿斯匹靈300 mg qd(國藥準字J20130078)和波立維75 mg qd(國藥準字J20130083)口服，術后持續6個月以上的抗血小板聚集治療，并依據AHA指南積極糾正危險之因素。②手術操作。全麻下行球囊支架成形術，手術步驟詳見文獻[7]。支架大小及直徑的選擇，等于或略小于鄰近的正常動脈直徑(1∶1或0.9∶1)。支架植入成功的標準是支架完全覆蓋靶病變，殘余狹窄率≤20%，且前向血流通過良好。如果第1枚支架未能完全覆蓋，還需要使用第2枚支架覆蓋。

1.2.3 VEGF檢測 采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附測定法，VEGF試劑盒購于北京中昊時代生物技術中心。實驗由北華大學附屬醫院核醫學科協助完成。

1.3 統計方法

2 結果

2.1 血清血管內皮生長因子水平比較

顱內動脈狹窄組血清血管內皮生長因子水平明顯高于對照組，差異具有統計學意義P＜0.05，見表1。

表1 顱內動脈狹窄組與對照組血清血管內皮生長因子水平比較[（±s），pg／mL]

表1 顱內動脈狹窄組與對照組血清血管內皮生長因子水平比較[（±s），pg／mL]

注：與對照組比較，*P＜0.01。

組別VEGF顱內動脈狹窄組（n=35）對照組（n=20）t P（104.45±12.00）* 54.16±7.43 8.90 0.003

2.2 VEGF值比較

顱內動脈狹窄輕度、中度、重度血清血管內皮生長因子水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 顱內動脈狹窄各亞組外周血VEGF值的比較[（±s），pg／mL]

表2 顱內動脈狹窄各亞組外周血VEGF值的比較[（±s），pg／mL]

注：與對照組比較，*P＜0.01。

組別VEGF重度組（n=16）中度組（n=11）輕度組（n=8）對照組（n=20）（124.26±16.96）*（95.26±7.88）*（79.18±3.79）* 54.16±7.43

3 討論

缺血性腦卒中嚴重危害人類健康，致殘率、致死率高，該病重在預防，國內外尚無腦血管狹窄患者血清VEGF變化的研究。該研究結果充分說明VEGF與顱內動脈狹窄程度呈顯著正相關，VEGF的水平程度可能是SIAS的發生發展為缺血性腦卒中的危險和預測因素之一。

腦卒中發病和復發的主要原因可能是腦血管狹窄，國外學者等[8]發起的研究表明平均隨訪3.9年的患者中，頸內動脈顱內段狹窄患者，其腦缺血事件發生率為27.3%，短暫性腦缺血發作發生率為12．1%，腦卒中發生率為15.2%。腦血管動脈硬化的有多種因素,其中血管內皮功能下降是促進動脈硬化發展的主要原因，而血管內皮損傷則是血管內皮功能下降的始動因素。VEGF可促進血管內皮細胞增生,使血管通透性增高，達到加快新血管的形成。該研究結果顯示腦內動脈狹窄組，其外周血中VEGF水平明顯高于對照組,增高程度與動脈狹窄程度呈顯著正相關性。VEGF廣泛存在分布于人和動物的心、腎、肝、眼等許多組織器官中，VEGF產生后與組織器官上的相應受體相結合,從而刺激促進內皮細胞增殖和遷移,加快新生血管形成[9]。缺氧狀態下可促進組織器官分泌VEGF,據這一發現采取低氧培養的細胞中VEGF水平和蛋白明顯升高。

國外學者[10]研究指出急性心肌梗死患者，血清VEGF明顯增高,可在第7天達到高峰。有學者[11]對有明顯心絞痛的患者直接注射重組VEGF，目的誘導血管新生，6個月后患者缺血心肌組織灌注明顯好轉，無心絞痛癥狀。VEGF可增加梗死灶腦組織內血管通透性，也可促進大管徑薄壁血管形成。該實驗SIAS組的VEGF水平較對照組顯著增高，機制可能是VEGF增加了腦血管內斑塊毛細血管密度，并間接促進新生血管向內膜增長及延伸，而毛細血管的增加可使巨噬細胞和T淋巴細胞等向斑塊內轉移，這些細胞又促使分泌白細胞介素-8和VEGF等細胞因子，達到促進血管新生，進而加快動脈粥樣硬化斑塊的發生發展。

該研究中，VEGF水平在重度狹窄組、中度組、輕度組均顯著高于對照組,且差異具有統計學意義。隨著病變程度的加重，VEGF亦隨之升高,提示這有可能與顱內動脈狹窄的發生及發展有一定關系。

綜上所述，SIAS患者血清VEGF水平檢測，對缺血性腦卒中的診斷及預防具有重要臨床價值及意義，利用VEGF抑制劑或抗體拮抗VEGF的作用，可能會減緩SIAS的病理生理過程，可以試用外源性VEGF預防再狹窄。

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Study on the Correlation between Vascular Endothelial Growth Factor and the Degree of Intracranial Artery Stenosis

QI Hai-wen
Department of Neurosurgery,Jilin Central Hospital，Jilin,Jilin Proivnce,130011 China

Objective To investigate the relationship between serum levels of vascular endothelial growth factor(VEGF) and the degree of intracranial arterial stenosis.Methods Choose to jilin city central hospital and Beihua university affiliated hospital neurosurgery between January 2015 and May 2016,admitted during the period of 35 patients with intracranial atherosclerotic stenosis,male,9 cases，female,16 cases，aged 62～79(70.5±9.4).The patient group and the inclusion criteria：Drug treatment is invalid,repeated transient ischemic attack or obvious ischemic patients with intracranial atherosclerotic stenosis（SIAS），In the control group,20 healthy people were selected,including 11 males and 9 females,aged 60～78(69±8.9)years old.20 cases of healthy.35 patients with symptomatic stenosis of intracrania1 artery who had either recurrent transient ischemic attacks(TIA)or resistant to medica1 were divided into 3 groups according to the degree of intracranial arterial stenosis:minor group 10cases（Stenosis rate 30%～49%）;moderate group 16cases（Stenosis rate 50%～69%);serious group 19cases（Stenosis rate≥70%).Serum levels of VEGF were detected in 35patients and 20 healthy control subjects with enzyme linked immune absorption assay.Results SIAS group before the operation and the control group of serum VEGF value respectively pg/mL(103.35±16.40)pg/mL,(53.23±8.43)pg/mL,preoperative serum VEGF SIAS group was obviously higher than that of control group,the difference is statistically significant.Serum VEGF level in severe group(113.15±9.65)pg/mL,moderate group(96.32±6.56)pg/mL,mild group(78.17± 4.34)pg/mL,were significantly higher than control group(54.16±7.43)pg/mL(P＜0.01).Conclusion VEGF in patients with intracranial artery stenosis were in positive correlation with the degree of intracranial artery stenosis.

Vascular endothelial growth factor;Intracranial artery stenosis;Stent；Enzyme-linked immunosorbent assay

R743.1

A

2096-1782（2016）12－0008-03

2016-09-15）

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.12.008

祁海文（1982.8-），男，吉林德惠人，碩士，主治醫師，研究方向：腦血管病外科治療。