基于Markov模型建立慢性丙肝治療的藥物經濟學模型*

陳 海 陳潔玲 陸志剛 于 浩 陳 峰△

基于Markov模型建立慢性丙肝治療的藥物經濟學模型*

陳 海1陳潔玲2陸志剛3于 浩1陳 峰1△

目的評估中國初治的基因1型慢性丙肝人群中不同治療方案的成本效果。方法采用Markov狀態轉移模型，模擬1000名患者的丙肝進展過程，從而估計不同治療方案的長期累積成本和健康效果，并計算增量成本效果比。結果與普通干擾素方案相比，采用聚乙二醇干擾素方案可延長1.16個質量調整生命年，且人均總成本減少11560元；與聚乙二醇干擾素方案相比，采用司美匹韋方案可延長0.44個質量調整生命年，且人均總成本減少35171元，同時相比于未接受治療的患者，該方案可有效地降低晚期丙肝事件的發生率。結論相比于普通干擾素方案，聚乙二醇干擾素方案具有成本效果，而與聚乙二醇干擾素方案相比，司美匹韋方案則更為經濟有效。

Markov模型 慢性丙肝藥物 經濟學評價 成本效果分析

丙型肝炎（hepatitis C virus，HCV）感染是一個嚴重的公共衛生問題。研究表明，中國已有25，000，000人感染了 HCV，占全人口的 1.8～3.7%［1］。其中75%的患者會在感染6個月后，發展為慢性丙肝［2］。慢性丙肝會演變為肝纖維化，肝硬化和肝癌，導致健康相關生存質量的降低，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔［3］。

目前中國針對初治的基因1型丙肝患者的治療方案為普通干擾素或聚乙二醇干擾素聯用利巴韋林治療48周［4］。由于治療周期較長，降低了患者的依從性［5］。而國外慢性丙肝的治療已逐漸從單用干擾素治療轉向聯用直接抗病毒藥物［6］。特別是強生公司的司美匹韋（simeprevir）已經在日本上市，且針對中國人群的臨床試驗已經結束，該藥即將在中國上市。因此本研究基于Markov模型建立適合中國慢性丙肝治療的藥物經濟學模型，評價普通干擾素方案、聚乙二醇干擾素方案和司美匹韋方案的成本效果，為臨床治療方法的選擇提供科學依據。

資料與方法

1.模型的原理

由于丙肝為慢性進展疾病，因此考慮采用Markov狀態轉移模型［7］。構造模型時，首先需要設定疾病的各個轉移狀態，每個狀態須具有相應的臨床意義，且相互獨立，即單位時間內只能發生一種狀態。其次需將模擬的總時間等分為各個周期，稱為循環周期，其長短根據疾病的發展和治療方案確定［8］。在每個循環周期內，人群以一定的轉移概率進行狀態間轉移，且從一種狀態轉移到其他所有狀態（包括維持原狀態）的轉移概率之和等于1。

2.模型的結構和假設

本研究采用Microsoft Excel軟件完成編程，通過可視化的界面模擬產生不同治療方案的終生累積成本和健康效果。循環周期設定為1年。模型結構分為治療時期和治療后時期兩個部分（圖1）。各個狀態間的轉移概率主要來源于國外已發表的文獻［9－12］，且各狀態都考慮了自然死亡率。另外，本研究假定肝硬化（Metavir肝纖維化評分，F4）狀態的患者獲得持續病毒學應答（sustained viral response，SVR）后仍有一定的概率轉化為失代償性肝硬化和肝癌，但是可能性比未達到SVR的患者要低［13］。

圖1 Markov狀態的轉移過程

3.模擬隊列的人群特征

本研究的目標人群為初治的基因1型HCV感染者，不包括曾經接受過抗病毒治療的、其他基因類型的以及合并感染其他疾病的患者。由于本研究是基于Markov模型的藥物經濟學評價，常以整體人群作為研究對象，因此本研究根據中國丙肝人群的特征模擬產生1000名慢性丙肝患者。特征參數主要根據中國的丙肝隊列研究［14－15］，包括平均年齡（50±7歲）、男女比例（男性占52%）和Metavir肝纖維化評分的比例（F0-0.8%，F1-45.5%，F2-41.3%，F3-9.9%，F4-2.5%）。

4.治療方案和效果

目前中國的傳統治療方案［4］為聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林，在12周時檢測HCV RNA:若治療失敗，則停藥；若HCV RNA定性檢測為陰轉，繼續治療至48周；或者普通干擾素聯合利巴韋林，建議治療48周。兩者停藥比例分別為6%和15%［16］。另外由于司美匹韋還未在中國上市，本研究暫時以日本的治療方案作為參照［17］，采用應答指導方案（應答率設為92%）。其中傳統方案的SVR率主要來自中國人群的研究［5］，而司美匹韋方案的SVR率則參照日本和美國的治療數據［18－19］。

5.成本和效用值

本研究從醫療服務角度出發，只考慮直接成本，包括藥物成本、檢測成本和各慢性丙肝狀態相關的成本。其中司美匹韋的每周治療成本參考日本的研究（1JPY＝0.0499CNY）［12］，設置為2413元，而普通干擾素、聚乙二醇干擾素和利巴韋林的價格主要根據國家發改委的藥物定價［20］，其每周治療成本分別為152元、1147元和15元。同時根據專家意見設定每周的檢測成本為153元，而慢性丙肝狀態的年相關成本主要來自文獻研究［21－23］。其中肝纖維化（F0～F3）的成本為 8008元、肝硬化（F4）的成本為8293元、失代償性肝硬化的成本為21554元、肝癌的成本為38446元以及肝移植第1年和第2年及以后的成本分別為339450元和56571元。所有的成本都根據相應年份的中國居民消費價格指數（consumer price index，CPI）進行轉化得到（2015年 CPI＝101.3）。

對于效用值，本研究主要考慮慢性丙肝各進展狀態對健康相關生命質量的影響（假設＜1），分別指定各狀態權重，以質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）作為效果指標（表1）。由于中國對丙肝患者生活狀態的研究有限，相關數據主要根據McLernon等的研究［24］，該研究中效用值的測量方法主要采用歐洲五維量表（EQ-5D）。另外，本研究設定治療成功患者的效用值在原有基礎上增加0.05［25］，而且考慮到不良反應的發生，本研究也設定了相應的治療期間的效用值［26］。

表1 不同丙肝相關狀態的效用值

6.模型的驗證

本研究對構建的Markov模型進行了外部的驗證，通過模擬得到丙肝人群的肝硬化發生率為10.10%，肝癌發生率為2.80%及因肝病死亡率為3.36%，結果與相關的研究［27］一致（肝硬化發生率為10.03%，肝癌發生率為2.90%、因肝病死亡率為3.90%）。

7.研究分析

本研究從中國支付者的角度出發，選擇3%的年貼現率對成本和效果進行貼現，并設定成本效果閾值為139593￥/QALY（等于2014年中國人均GDP的3倍）［28］。為評價不確定性，本研究進行了一維敏感性分析（±20%）和概率敏感性分析，在概率敏感性分析中設定轉移概率、治療效果和效用值服從Beta分布，而成本服從Gamma分布。

結 果

1.基線分析

與聚乙二醇干擾素方案和普通干擾素方案相比，慢性丙肝患者若采用司美匹韋方案進行治療，可有效降低晚期丙肝事件的發生率，其失代償性肝硬化累積發生率為5.7%，肝癌發生率為5.8%，肝移植率為1.0%，因肝病死亡率為7.7%，普遍低于其他治療方案（表2）。慢性丙肝患者接受三種治療方案的總成本分別為72785.64元、107956.27元、119516.11元，其中治療成本分別占63%、54%、11%。各方案的QALY分別為15.60、15.16和14.00（表3）。

表2 不同治療方案的累積晚期丙肝事件的發生率

表3 不同治療方案的成本效果分析

2.敏感性分析

一維敏感性分析結果表明:F1和F2狀態的患者在達到SVR以后的效用值、藥物治療效果、成本等對ICER值的影響較大（圖2）。概率敏感性分析結果表明，司美匹韋方案和聚乙二醇干擾素方案具有成本效果的概率分別為75%和91%（圖3）。由于司美匹韋方案暫未在中國上市，本研究根據不同的SVR率和每周藥物成本計算ICER值，結果顯示即使該方案的SVR率下降至80%，成本增加200%，其ICER值為81747￥/QALY，仍低于成本效果閾值。

圖2 司美匹韋方案和聚乙二醇干擾素方案的一維敏感性分析

圖3 概率敏感性分析的成本效果平面

討 論

目前中國的丙肝治療仍以干擾素方案為主，而國外已有多個直接抗病毒新藥上市。由于這類藥物的治療效果好、耐受性好以及治療周期短，傳統的干擾素治療正被逐漸代替。考慮到未來中國市場的開放，將有越來越多的丙肝新藥進入中國，如何合理有效的配置醫療資源顯得尤為重要。目前國內丙肝治療方面基于模型的研究比較少，因此本研究結合國外最新的藥物經濟學評價，通過模型的構建和參數收集，嘗試建立適合中國慢性丙肝治療的藥物經濟學模型，并進行長期的模擬研究，為臨床合理用藥和科學決策提供參考。

以往的中國研究［29－30］主要從實際數據出發考慮聚乙二醇干擾素方案和普通干擾素方案之間的成本效果，而且成本只考慮了藥物相關成本、效果只考慮了短期的SVR率。由于普通干擾素本身的成本較低，短期結果顯示普通干擾素方案更具有經濟性。而本研究通過構建Markov狀態轉移模型進行模擬，考慮長期的累積成本和終身的健康效果（QALY），綜合地評估兩種干擾素方案間的成本效果。結果顯示從長遠角度來看，聚乙二醇干擾素方案更具有成本效果，該結果和茅雯輝等［16］的研究相符。另外美國 Sullivan等［31］和英國Buti等［32］的研究也表明，通過 Markov模型的模擬，長期結果顯示在初治的基因1型人群中聚乙二醇干擾素方案更具有成本效果。

另外，考慮到丙肝新藥司美匹韋即將在中國上市，本研究創新地評估了傳統干擾素方案與司美匹韋方案之間的成本效果。結果顯示:由于司美匹韋方案的SVR率比較高，該方案可以有效地減少晚期丙肝事件的發生率，且節約了丙肝相關成本。在成本效果閾值為139593￥/QALY條件下，與聚乙二醇干擾素方案相比，該方案可以獲得更高的QALY，且人均總成本更低，此結果和日本的研究類似［12］。據最新的中國丙肝防治指南，若患者能夠獲得司美匹韋，則患者應及時采用該藥進行治療。

本研究存在一定的局限性。首先，參數的設置方面，特別是各狀態的效用值以及轉移概率，由于國內缺乏丙肝方面的研究，所以部分數據來自中國乙肝方面的研究，部分則來自國外已發表的文獻綜述；其次，由于司美匹韋新藥的成本和效果還不確定，后期需要收集更多的上市后的治療成本及效果，開展相應的更貼近現實的藥物經濟學評價；另外，本研究針對的人群局限為初治的基因1型慢性丙肝患者，暫時未考慮已治患者和其他基因型患者；最后，本研究采用的Markov模型本身也具有一定的局限性，其參數和結構有待進一步優化，使其更能反映中國慢性丙肝患者的疾病進展過程。隨著藥物上市和臨床數據的公布，藥物經濟學評價結果的穩定性還有待進一步的實例驗證。

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Establish Pharmacoeconomics Model for Treatment of Chronic Hepatitis C with Markov Model

Chen Hai，Chen Jieling，Lu Zhigang，et al.（Department of Biostatistics，Nanjing Medical University（211166），Nanjing）

ObjectiveTo estimate cost-effectiveness of different treatment regimens for treatment naive patients with genotype 1hepatitis Cvirus in China.MethodsA Markov state-transition model was developed to simulate the progress of1000 patients with chronic hepatitis Cand calculate the lifetime cost，quality-adjusted life year（QALY）and incremental cost-effectiveness ratio（ICER）.ResultsTreatment with peginterferon regimen increased 1.16 QALY and decreased lifetime costs of ￥11560 compared with interferon regimen while treatment with simeprevir regimen increased 0.44 QALY and decreased lifetime costs of￥35171 compared with peginterferon regimen.Moreover，treatment with simeprevir regimen decreased the incidence of advanced liver-related complications efficiently.ConclusionPeginterferon regimen was reasonably cost-effective compared with interferon regimen，and simeprevir regimen was associated with more favorable long-term health economic outcomes compared with peginterferon regimen.

Markov model；Chronic hepatitis C；Economics evaluation；Cost-effectiveness analysis

國家自然科學基金（81273184）

1.南京醫科大學生物統計學系（210029）

2.默沙東研發（中國）有限公司

3.波士頓哈佛大學布萊根婦女醫院

△通信作者:陳峰，E-mail:dr.chenfeng@163.com

（責任編輯:郭海強）