老年女性乳腺浸潤性導管癌患者ER等生物標志物對預后的影響

中國醫科大學（110122） 馬 可 王 慧 王清華 雒舒雅 魏敏杰 肖慶桓

老年女性乳腺浸潤性導管癌患者ER等生物標志物對預后的影響

中國醫科大學（110122） 馬 可 王 慧 王清華 雒舒雅 魏敏杰 肖慶桓△

目的探討老年女性乳腺浸潤性導管癌患者雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER-2）的表達及其對患者預后的影響。方法對85例老年女性浸潤性導管癌（年齡≥65歲）患者標本，分析ER、PR、HER-2的表達情況與TNM組織學分期、臨床分期和腫瘤大小等臨床指標的相關性以及患者生存率的關系。結果ER、PR和HER-2的陽性表達率分別為75.3%、61.2%、16.5%；ER、PR的表達與組織學分級呈負相關（P＜0.05），HER-2陽性表達與組織學分級呈正相關（P＜0.05）；ER、PR、HER-2陽性表達與患者腫瘤大小均無明顯相關（P＞0.05）；乳腺癌中ER陽性表達與患者臨床分期呈負相關（P＜0.05）。ER、PR陽性對患者無病生存率無影響（P＞0.05）。HER-2陽性患者的生存率和無病生存率低于陰性患者（P＜0.05）。結論乳腺癌中HER-2表達提示患者預后不良。

乳腺癌 雌激素受體 孕激素受體 人表皮生長因子受體2

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，居女性惡性腫瘤死亡率的前列［1］，隨著人口老齡化的不斷加劇，老年女性乳腺癌的發病率和致死率也在逐年增長。老年乳腺癌（年齡超過65歲）患者約占乳腺癌患者的三分之一，在多數發達國家，這個比例甚至可以超過40%［2］。且老年乳腺癌中，以浸潤性導管癌多見［3］，大量研究表明，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal grow th factor receptor 2，HER-2）是乳腺癌重要的分子生物學標志物，也是評估預后及指導治療的重要指標［4］。目前，對于老年乳腺癌的特點以及治療策略還沒有統一標準。本組研究通過研究85例老年女性乳腺癌組織中ER、PR、HER-2的表達情況與臨床病理特征及預后的關系，探討老年乳腺癌的治療策略。

資料與方法

1.資料來源

收集中國醫科大學附屬第一醫院2008年1月至2009年12月老年女性（年齡≥65歲）浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）85例，平均年齡70.85歲。納入標準:①原發性IDC；②完整的臨床資料和隨訪情況；③病理組織取自術后并用于分析。排除標準:①臨床資料不完整；②ER、PR、HER-2沒有檢測、記錄；③病人進行了輔助性的曲妥珠單抗治療；④嚴重的心臟病、肺病、肝腎臟疾病和胃腸道疾病。臨床分期應用TNM系統進行分期。應用世界衛生組織的標準進行組織學分級。應用免疫組織化學方法檢測ER、PR、HER-2在乳腺癌中的表達情況。

2.統計學方法

全部數據應用SPSS19.0軟件進行統計分析，計量資料以±s表示，計數資料用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義，生存率計算采用Kaplan-Meier法，用 log-rank方法檢驗。

結 果

1.老年浸潤性乳腺癌中ER、PR、HER-2與臨床病理因素的關系

85例老年女性乳腺浸潤性導管癌標本中，TNM分期為I期12例，占17.6%，II期32例，占72.9%，III期31例，占9.5%；ER、PR和HER-2的陽性表達率分別為 75.3%（64/85）、61.2%（52/85）、16.5%（14/85）。ER、PR和HER-2與各臨床病理特征及相互關系見表1。結果顯示:乳腺浸潤性導管癌中ER、PR的陽性表達與組織學分級呈負相關（P＝0.002，0.047），HER-2陽性表達與組織學分級及腫瘤大小呈正相關（P＝0.003）；但ER、PR陽性表達與患者腫瘤大小均無明顯相關（P＞0.05）；乳腺癌中ER陽性表達與患者臨床分期呈負相關（P＝0.001）。

2.ER、PR、HER-2的表達與患者生存率的關系

隨訪的85例病人，復發和/或轉移7例，死亡14例。其中ER陽性與ER陰性、PR陽性與PR陰性對比（P＞0.05），差異無統計學意義（圖1A，B）。而HER-2陽性患者的總生存率與HER-2陰性患者的總生存率相比（P＝0.001），差異有統計學意義（圖1C）。ER陽性與陰性、PR陽性與陰性的患者無病生存率對比（P＞0.05），生存率差異無統計學意義（圖2A，B）。而HER-2陽性患者的無病生存率與HER-2陰性患者的無病生存率相比（P＝0.003），差異有統計學意義（圖2C）。

討 論

目前研究表明，ER與PR表達狀態與乳腺癌患者預后密切相關，并可以指導乳腺癌的內分泌治療。ER和PR屬于核受體超家族中的甾體激素受體，是乳腺上皮細胞存在的性激素受體，乳腺的生長、發育和細胞增殖受雌孕激素調控，當其表達失調，有可能導致乳腺癌細胞的生長和增殖，部分或者全部失去內分泌的調控，導致內分泌治療的效果下降甚至無效［5］。本次研究結果顯示ER和PR的陽性表達率分別為75.3%和61.2%，大量資料研究表明［6］，在絕經年齡超過5年以上者，ER、PR陽性率較高，與本次結果一致，提示內分泌治療在老年乳腺癌的綜合治療中占重要的地位，且副作用相對較少，依從性好［7］。本次研究結果顯示的ER、PR的表達均隨著組織學分級的升高而降低（P＜0.05），這都表明老年女性浸潤性導管癌患者ER和PR表達水平與乳腺癌分化和預后密切相關，老年乳腺癌預后較好。

表1 ER、PR和HER-2在浸潤性導管癌的表達及各臨床病理特征的關系

圖1 不同ER、PR、HER-2表達的乳腺癌生存函數曲線

圖2 不同ER、PR、HER-2表達的乳腺癌無病生存率曲線

HER-2位于人體17號染色體的q21區，研究表明有10% ～20%的浸潤性乳腺癌患者存在HER-2基因擴增或蛋白過度表達的情況［8］。在HER-2蛋白增多、活性增強時，細胞內多種基因被激活，加快細胞的增殖速度［9］。HER-2蛋白過表達可惡化乳腺上皮細胞，使乳腺癌細胞的侵襲性增加，在乳腺癌患者接受抗激素治療期間，若HER-2若呈陽性反應，則表示使用此療法對其進行治療的效果較差，且往往預后不良［10］。本文研究顯示 HER-2蛋白在乳腺癌中陽性表達率為16.5%，且隨組織學分級升高其表達顯著增強（P＜0.05），與腫瘤大小呈正相關。提示HER-2陽性越強，腫瘤組織學分級越高，分化越差，惡性度越高，HER-2的過度表達是不良預后的重要因素。

大量研究表明，ER、PR陽性的患者的無病生存期和總生存率顯著延長。而本次研究結果表明，本次隨訪的85例病人中，總生存率和無病生存率與ER、PR的陽性與否無關（P＞0.05），這可能是由于本次研究樣本量較低所致。患者的總生存率和無病生存率（P＜0.05），HER-2基因擴增是有效預測總生存率和腫瘤患者復發的重要因素，提示HER-2是影響乳腺癌腫瘤生存率的預后因素。

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［5］Gennari R，et al.Breast carcinoma in elderly women:features of disease presentation，choice of local and system ic treatments compared with younger postmenopasual patients.Cancer，2004，101（6）:1302-1310.

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［9］Leong AS.and Z.Zhuang，The changing role of pathology in breast cancer diagnosis and treatment.Pathobiology，2011，78（78）:99-114.

［10］Tsutsui S，et al，Prognostic value of c-erbB2 expression in breast cancer.JSurg Oncol，2002，79（4）:216-223.

△通信作者:肖慶桓

（責任編輯:郭海強）