腫瘤熱療的機理及臨床研究

王曉莉+孫瑞梅

摘 要：腫瘤熱療是近年來研究的熱點，因其安全有效，并在放療與化療的聯(lián)合應(yīng)用中取得了顯著的療效，逐步成為腫瘤協(xié)同治療手段中的重要方法而廣為使用。該文概述了熱療的基本概念，從腫瘤熱療的生物學(xué)機制、生理機制及臨床應(yīng)用等方面做了一些介紹。

關(guān)鍵詞：腫瘤熱療 生理機制 放療 化療 協(xié)同

中圖分類號：R19 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2016）09（a）-0181-02

熱療（hyperthermia）是惡性腫瘤綜合治療的一種方法，即通過各種致熱源的熱效應(yīng)，加熱人體全身或局部，使腫瘤組織加熱至有效治療溫度范圍并維持一定時間，利用正常組織和腫瘤細胞對溫度耐受能力的差異，達到殺滅腫瘤細胞的治療目的。目前熱療的升溫方式主要有磁感應(yīng)治療、超聲、射頻、微波、激光等。

1 腫瘤熱療的生物學(xué)機制

1.1 改變細胞膜的內(nèi)環(huán)境

細胞膜時熱療的靶器官，高熱后可引起細胞的流動性和通透性的改變，導(dǎo)致細胞內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，以妨礙經(jīng)膜轉(zhuǎn)運蛋白和細胞表面受體的功能，從而有效抑制腫瘤細胞的DNA、RNA的合成，促使聚合酶失活、染色體畸變，使細胞內(nèi)大分子合成速度大大降低，進而抑制細胞修復(fù)。

1.2 細胞器功能受損

高溫可造成許多細胞骨架散亂，細胞器功能受損，從而導(dǎo)致細胞死亡。如，線粒體，受熱后會導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)破壞、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫顆粒，溶酶性活體升高，使腫瘤細胞內(nèi)的新陳代謝受到影響，進而抑制了腫瘤細胞的呼吸，促進腫瘤細胞死亡。

1.3 抑制腫瘤細胞呼吸

高熱狀態(tài)下，使腫瘤細胞內(nèi)呼吸受到抑制，導(dǎo)致無氧糖酵解增強而使乳酸濃度增加，促使pH值下降，從而促進溶酶體數(shù)量增多、活性升高，有效抑制了腫瘤細胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，加速了腫瘤細胞自我消化和死亡的過程。

1.4 誘導(dǎo)細胞凋亡

細胞凋亡是受基因控制并按一定程序進行的主動死亡，使凋亡的發(fā)生受多種基因的調(diào)控，與腫瘤熱療相關(guān)的基因有促進凋亡基因、抑制凋亡基因、雙重作用的基因等。

2 熱療的生理機制

（1）增強機體免疫系統(tǒng)功能，研究顯示熱療能激發(fā)機體免疫，提高機體抗腫瘤能力，并有效抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。目前主要認為與以下機制有關(guān)：腫瘤免疫原性的改變。即高溫增加膜脂質(zhì)流動性，使鑲嵌在細胞膜脂質(zhì)雙層中的抗原流動性增加，有利于抗體與抗原結(jié)合，增加腫瘤細胞的抗原性，利于體液免疫的殺傷；高熱阻止抗原抗體復(fù)合物脫落，使免疫系統(tǒng)對靶細胞發(fā)揮細胞毒作用；高熱可以直接作用于免疫系統(tǒng)或通過改變靶細胞性狀，促進Tc增生和細胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)；熱療破壞、解除腫瘤細胞分泌的封閉因子、巨噬細胞移動抑制因子等。

（2）熱療治療影響腫瘤血管血流，研究證實，腫瘤組織的溫度可以高于正常組織的5 ℃～10 ℃，且腫瘤中心的溫度高于其周邊的溫度3 ℃～7 ℃，保證了局部高熱能有效殺滅腫瘤細胞。

（3）熱療治療能提高惡心腫瘤細胞的敏感性，使癌細胞普遍處于慢性缺氧的酸性環(huán)境中。

3 熱療的臨床應(yīng)用

3.1 臨床熱療的適宜病種

熱療應(yīng)遵循以下標準：（1）該病灶用常規(guī)治療方法包括手術(shù)、放射及化療的治療效果很差；（2）綜合治療能增加局部腫瘤的控制率而沒有嚴重不良反應(yīng)；（3）有足夠多的病例；（4）能進行溫度測量和記錄；（5）在加熱腫瘤區(qū)的同時不會過多地加熱腫瘤附近的正常組織。根據(jù)上述標準適宜進行臨床加熱治療的病種有局部或區(qū)域性復(fù)發(fā)性乳癌、頭頸部腫瘤的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)、直腸癌、膀胱癌、前列腺腫瘤、骨和軟組織腫瘤、子宮頸癌、惡性黑色素瘤等。腔內(nèi)加熱的適宜病種包括食管癌、直腸癌、膀胱、子宮頸癌。

3.2 熱療的分類及應(yīng)用

按加溫范圍分類：（1）局部熱療，主要是增加局部腫瘤的治療溫度，其作用范圍局限于體表投影最大直徑≤30 cm的加熱，主要包括淺表加熱如頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)合乳腺癌胸壁病灶的加熱；腔內(nèi)加熱如食管癌、直腸癌、宮頸癌的腔內(nèi)插管熱療，以及插植熱療技術(shù)。由于熱作用的范圍小，加熱時不會引起體溫的明顯升高，是最安全有效的一種熱療方法，也是腫瘤熱療最常用的加熱方法。實施局部加熱常用熱療設(shè)備主要為微波治療技術(shù)（如頻率在433 MHz、915 MHz等微波熱療機），射頻電感式和射頻電容式局部透熱。（2）區(qū)域熱療，主要是增加某一區(qū)域腫瘤的治療溫度，其加溫的范圍約占機體體積的20%～35%，加溫時伴隨體溫升高，心率加快，血壓降低。常見的熱療方法為經(jīng)動脈導(dǎo)管熱凝固術(shù)、導(dǎo)管熱化療術(shù)及射頻熱療術(shù)等，其中采用射頻環(huán)形陣列（電極）經(jīng)體表進行加溫，能對深部的腫瘤病變進行有效加溫，主要是胸腔、腹腔、盆腔等。（3）全身熱療，主要是指全身各部位都得到加溫，設(shè)法使體溫（常指食道或直腸溫度）保持在41.3 ℃～41.8℃，加溫時間4～6 h之間，危險大，且不良反應(yīng)常難以控制，因此，全身熱療的同時要做好監(jiān)測心率，血壓變化臨床記錄。實現(xiàn)全身熱療的方法有很多，主要包括體外血液循環(huán)加熱法、遠紅外線輻射，全身熱水?。醾鲗?dǎo)）、高功率脈沖電磁波等加熱致全身體溫升高的加熱方法。臨床上通常與化療的熱敏藥物、放射治療聯(lián)合使用，適用于原發(fā)及廣泛轉(zhuǎn)移腫瘤的治療。（4）單病灶加熱，主要是指對單個病灶進行加溫，使該部位腫瘤組織出現(xiàn)凝固性壞死或變性的程度，以達到靶病灶滅活或靶病灶加溫增敏放療的治療目的。加溫時對體溫影響不大，不良反應(yīng)小。常見的熱療方法為聚焦超聲、射頻和微波治療技術(shù)。

按加熱溫度分類：（1）常規(guī)高溫?zé)岑?，局部溫度?1 ℃～45 ℃，配合放、化療以提高治療效果。（2）固化熱療，加溫范圍50 ℃～100 ℃，可使腫瘤區(qū)組織凝固性壞死，如聚能刀、超聲刀。多見于組織間加熱和聚焦超聲加熱。（3）氣化熱療（炭化），瞬間加溫至200 ℃及以上溫度，使腫瘤迅速炭化、氣化，而不損傷正常組織，多不用于惡性腫瘤的熱療之中。例如：腸道內(nèi)鏡的高頻電刀等。（4）亞高溫?zé)岑?，加溫?9.5 ℃～41.5 ℃，多用于全身性加熱，能有效增加放、化療療效，例如遠紅侖式加熱。

3.3 熱療和放療綜合治療

熱療和放療的綜合協(xié)同理論依據(jù)為：（1）加溫增加了腫瘤細胞放射線的敏感性。（2）加溫能選擇性地作用于對放射線抗拒的乏氧細胞，并使乏氧細胞對放射線敏感性提高。即加溫對腫瘤中心部分處于缺氧狀態(tài)的癌細胞殺傷作用特別明顯，而對于加溫不敏感的腫瘤周邊的癌細胞，則對放射性敏感，容易被其殺傷。（3）DNA合成期（S期）細胞放射有抗拒性，但對加溫敏感，加溫能延遲放射以后亞致死性損傷（SLD）修復(fù)10～20 h，實驗證明高熱能使S期的細胞對放射線的敏感性提高3倍。

3.4 熱療和化療的協(xié)同治療

熱療與化療聯(lián)合應(yīng)用可以起到協(xié)同作用，其中熱化療能夠增強化療藥物的抗癌作用，主要基于以下原因：（1）加溫使某些化療藥物（鉑類、蒽環(huán)類等）的細胞毒性增強。（2）加溫使腫瘤細胞膜的通透性增加，腫瘤細胞內(nèi)藥物濃度增高，腫瘤細胞凋亡增加。（3）加溫可使DNA損傷增加，導(dǎo)致某些蛋白質(zhì)變性，進而可能會逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的多藥耐藥。（4）多西紫杉醇主要作用于癌細胞的M期，而S期癌細胞對高熱最敏感，因而，二者有明顯的協(xié)同作用。

熱療在協(xié)同治療中的作用，已在許多研究中得以證實，但熱療確切的生物學(xué)機制尚不很清楚，劑量學(xué)、深部精確無損測溫、間隔時間等還需進一步研究。總之，要使熱療在臨床應(yīng)用中發(fā)揮其應(yīng)有的作用，還需解決工程學(xué)、生物學(xué)等一系列問題，還需在新的領(lǐng)域繼續(xù)探索。

參考文獻

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