阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征相關性高血壓發病機制研究進展

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome（OSAHS））及相關的心腦血管疾病由于癥狀表現明顯，發病率及致死率高而廣受關注。高血壓是我國重點防治的心血管疾病，血壓控制不良的患者中睡眠呼吸暫停是導致頑固性高血壓的重要原因。多項研究證實OSAHS可以導致和/或加重高血壓，與高血壓的發生發展密切相關。OSAHS與高血壓之間不僅存在相關關系，而且是因果關系，OSAHS是獨立于年齡、肥胖、吸煙、高脂血癥等因素以外引起高血壓的重要原因，是導致高血壓的獨立危險因素[1]。2003年美國高血壓評價和防治委員會第7次報告將OSAHS列入繼發性高血壓的主要病因之一[2]。本文就兩者發病機制的研究進展進行綜述。

1 定義：OSAHS和高血壓定義

1.1 OSAHS 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS） 根據《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》標準[3]，呼吸暫停指口鼻氣流停止至少10s以上；低通氣是指呼吸氣流降低超過正常氣流強度的50%以上并且伴有血氧飽和度（SaO：）下降4%以上；AHI=（呼吸暫停次數+低通氣次數）/60 min。根據AHI和夜間SaO，將OSAHS分為：排除OSAHS：AHI<5；輕度：5≤AHI<15，85%≤LSaO，<90%；中度：15≤AHI<30，80%。30，LSaO2<80%；其中以AHI作為主要判斷標準，夜間最低SaO：作為參考。

1.2高血壓 診斷標準根據《中國高血壓防治指南2010》標準[4]：在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg；既往有高血壓史，目前正在用抗高血壓藥者。

1.3 OSAHS相關性高血壓 定義為OSAHS同時合并高血壓[5]。

2 慢性炎癥機制

慢性炎癥是OSAHS引起繼發性高血壓的重要因素[6]。與OSAHS相關高血壓的發生密切相關，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是臨床上重要的炎癥因子，CRP水平與OSAHS相關高血壓的發生有關[7]。OSAHS患者體內CRP、腫瘤壞死因子-a、IL-6、IL-8、細胞黏附因子等多種炎癥因子的活性升高，加速動脈硬化的形成[8]。慢性間歇性缺氧可以導致體內血清中TNF-α、IL-1β、IL-6 的含量均明顯升高，提示其作為重要的細胞因子參與了OSAHS的病理過程[9]。

3 維生素D缺乏

維生素D水平在高血壓病合并OSAHS患者中進一步降低，尤其在重度OSAHS患者中表現更為突出。維生素D缺乏可能與不良心血管事件的增加有關[10，11]，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者體內低水平的維生素D可能是OSAHS患者高血壓發生發展的病理生理機制之一。

4 氧化應激

OSAHS的低氧血癥可以使活性氧（ROS）生成增多，ROS是脂質氧化修飾及蛋白質硝酸鹽反應的重要介質，包括低密度脂蛋白（LDL）被氧化生成與動脈粥樣硬化直接相關的ox-LDL，從而加重動脈硬化[12]。氧化應激還可以通過抑制一氧化氮（NO）活性、激活血管緊張素Ⅱ受體、促進內皮素-1（ET-1）生成而導致血管收縮以及血管舒張功能減退[13]。OSAHS與氧化應激可相互促進。

5 內皮功能紊亂

Butt 等[14]認為OSAHS 可顯著影響大血管和微血管的內皮功能。內皮功能受損后，內皮素水平增高， 進而重構血管平滑肌[15]。舒張功能隨之下降，導致血管收縮、血壓升高。內皮素-1 是由血管內皮細胞產生的一種有效的具有血管收縮功能的血管活性肽，使血管過度收縮、血壓升高。睡眠呼吸暫停患者還出現內皮細胞凋亡，致使血管的舒縮功能紊亂，血壓升高[16]。以內皮源性的舒張和收縮因子失衡為特點的內皮功能紊亂，是啟動并維持高血壓的一個關鍵機制。

6 交感神經系統激活

OSAHS誘發交感神經興奮性過度增強[17]，刺激去甲腎上腺素的釋放[18]，導致血壓增高。低氧和高二氧化碳分壓，刺激周圍和中樞化學感受器，增強交感反射，血壓升高。并刺激壓力感受器使其閾值重新上調，引起白晝血壓增高[19]。OSAHS患者交感神經活性和血漿兒茶酚胺水平等神經體液因素也是血壓增高的因素[20]。交感神經活性的增加亦使心排血量增加，外周血管收縮加劇，導致血壓升高。所以交感神經系統活性增加被認為是引起血壓水平升高的一個重要病理生理機制。

7 腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統失衡

RAAS 被激活是目前公認的引起血壓升高的機制之一。間歇性低氧血癥通過使血漿腎素和血漿醛固酮水平同時升高而使RAAS 被激活[21]，進而血管緊張素AⅡ含量增加伴隨血壓升高[22-23]。醛固酮的升高可加重機體水、鈉潴留，從而使OSAHS 患者的血壓升高，并對降壓藥物產生耐受，且加重OSAHS[24]，二者相互促進，共同導致OSAHS 患者的血壓升高，并進展為頑固性高血壓。

8 胰島素抵抗

OSAHS患者因由于睡眠剝奪影響交感神經，慢性間歇低氧（CIH）引起交感神經的持續性興奮，刺激多種激素的釋放導致胰島素抵抗[25]，Lurbe等[26]胰島素抵抗可引起夜間血壓增高，使胰島素調節血管內皮的舒縮功能減弱，刺激中樞交感神經活性及鈉潴留，從而引起高血壓。

9 其他機制

血管緊張素轉換酶基因的插入/刪除多態性和OSAS 的相互作用也是高血壓發展的一個可能的機制[27]。

10 小結

OSAHS與高血壓密切相關， 是高血壓的獨立危險因素。OSAHS致高血壓的機制錯綜復雜，尚未完全明確，有待進一步研究和闡明。相信隨著科研的不斷發展，OSAHS相關性高血壓的機制將會更加明確，為OSAHS患者提供更多針對發病機制的治療方法，將會出現更多更有效治療OSAHS伴高血壓的方法應用于臨床，為患者提供最佳的醫療措施。

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編輯/蔡睿琳