新型口服抗凝藥物與心房顫動合并急性冠脈綜合征患者的抗栓治療

摘要：心房顫動（房顫，AF）和急性冠脈綜合征（ACS）常同時存在，由于房顫血栓和冠脈內血栓形成機制不同，其抗栓治療難點在于選擇不同抗栓藥物結合形成新的抗栓策略，從而減少出血風險。近年來，新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulants，NOAC）如達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的出現為此提供了新的解決途徑。現對NOAC在AF合并ACS患者抗栓領域的相關臨床研究做一綜述。

關鍵詞：新型口服抗凝藥；心房顫動；急性冠脈綜合征；華法林

房顫和ACS有著一些共同的心血管危險因素如高齡、男性、高血壓、肥胖、吸煙，在疾病的發展和轉歸上也相互影響。因此當二者合并存在時，抗栓治療要求更高且出血風險增加，臨床醫生的治療決擇就顯得非常棘手。如何平衡出血和血栓風險，在取得最大抗栓獲益的同時將出血風險降至最低，已成為抗栓治療的研究熱點。傳統口服抗凝藥物如華法林因療效肯定、價格便宜而廣泛用于臨床，但由于華法林存在治療窗較窄、需要定期檢測等局限性，限制了其在臨床上的廣泛應用[1]。近年來，通過直接或間接抑制關鍵凝血因子而發揮作用的NOAC的出現為患者提供了更多的選擇，其中以達比加群酯為代表的直接凝血酶抑制劑和以利伐沙班、阿哌沙班為代表的直接Xa因子抑制劑在VTE的防治以及非瓣膜病性房顫栓塞事件的預防方面循證醫學證據最為充分，并得到相關指南推薦。現對NOAC在AF合并ACS患者的抗栓治療中的研究進展做如下綜述。

1 NOAC的藥理學機制

維生素K參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的γ-羧化過程。作為主要的維生素K抑制劑（VKAs），華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K及其2，3-環氧化物的相互轉化而發揮抗凝作用。華法林經胃腸道迅速吸收，生物利用度高，半衰期36～42 h，在血液循環中與血漿蛋白高度結合（99.4%），幾乎全部經肝臟代謝，故腎功能不全患者無需調整劑量。臨床上應用廣泛（如AF，靜脈栓塞，抗凝脂綜合征，機械瓣膜置換后）且獲益明顯。但華法林的量效關系受遺傳（CYP2C*2，CYP2C*3，VKORC1基因多態性）和環境因素影響（年齡、體重、體表面積、藥物、飲食等），存在反復監測凝血指標、飲食及藥物影響、多重耐藥、治療窗口窄等不足，限制了其在臨床的應用。

隨著對凝血機制研究的深入，NOAC的出現為患者提供了更多的選擇。NOAC較華法林具有更好的臨床實用性、受食物及藥物影響最小、起效快、不需要監測凝血指標及調整劑量、出血風險更低等優點[2]。但同時存在缺乏特異性拮抗劑、經腎臟排泄的藥物易導致藥物儲蓄、缺乏頭對頭研究等不足，故對于高齡（≥75 歲）、腎功能減退、體質虛弱以及存在其他出血高危因素者需減小劑量并加強監測，以免引起嚴重出血事件[3-4]。

2 新型口服抗凝劑聯合抗血小板藥物的臨床證據

NOAC的廣泛應用，對其在此類患者的抗栓治療的研究也備受關注。目前關于NOAC聯用抗血小板藥物的臨床證據較少，并且局限于達比加群酯或阿哌沙班相關研究的亞組分析中[5-7]。而且關于房顫患者接受新型抗凝劑治療的4個Ⅲ期試驗指出，除達比加群酯外，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班不適宜與氯吡格雷合用抗栓[8-11]。

RE-DEEMⅡ期臨床研究探索了不同劑量達比加群酯在AMI患者中抗栓作用，結果表明出血事件的增加呈劑量依賴性[12]。在PETRO研究中，502例栓塞高危房顫患者被分為10個治療組（單獨調整劑量華法林組，達比加群酯（50-，150-，and 300-mg bid）及阿司匹林（0-，81-，and 325-mg qd）按3×3析因設計分組）以確定達比加群酯的安全劑量，結果表明達比加群酯300 mg聯合阿司匹林分組與單獨達比加群酯300 mg分組相比嚴重出血及臨床相關出血事件顯著增加（17.2% vs 5.7%；P=0.03），最終共有13例接受達比加群酯聯合阿司匹林治療的患者終止服用阿司匹林[5]。

RE-LY試驗發現低劑量達比加群酯（110 mg bid）卒中及栓塞事件預防作用不劣于華法林，而且出血風險更低。大劑量達比加群酯（150 mg bid）卒中及栓塞事件預防作用優于華法林，同時出血風險與華法林類似[6]。RE-LY試驗的一項后期分析（對象是6952例患者服用達比加群酯或華法林的同時服用阿司匹林（5789例）或氯吡格雷（351）或雙聯抗血小板（812例）的患者）顯示抗血小板治療與嚴重出血事件、小出血事件、顱外出血事件增加有關，其中三聯抗栓治療使嚴重出血風險增加2.3倍，雙重抗栓治療使嚴重出血風險增加1.6倍。提示抗血小板藥物與新型口服抗凝劑合用增加了出血風險的同時獲益并不顯著[13]。值得注意的是，該分析中存在服用抗血小板藥物患者非隨機分組、未對患者進行危險分層、對象不具代表性、觀察時間短，而且抗血小板藥物以阿司匹林為主等不足。

APPRAISE-2研究結果表明對于近期發生ACS高危患者在標準抗血小板基礎上加用阿哌沙班增加了嚴重出血事件的數量，而缺血事件卻沒有顯著減少[14]。ARISTOTLE試驗將18201例包括卒中危險因素至少1項的房顫患者隨機分為兩組，分別接受阿哌沙班、華法林抗凝治療，中位隨訪時間1.8年，結果顯示阿哌沙班在減少主要缺血終點、降低死亡率、嚴重出血事件方面優于華法林[9]。研究對象中有4433例（24%）合用了阿司匹林，亞組分析顯示雖然合用阿司匹林使卒中及系統栓塞事件相對減少（相對風險減少42% VS 16%），但是阿哌沙班及華法林是否聯用阿司匹林對主要研究終點并無顯著影響（P=0.10），二者嚴重出血事件亦無顯著差異（P=0.29）[7]。由于該試驗只應用阿司匹林，因此需要更多的隨機臨床試驗驗證阿哌沙班與雙聯抗血小板藥物聯用的有效性及安全性。

3 問題與展望

綜上所述，目前尚缺乏NOAC是否可取代華法林在AF合并ACS患者抗栓治療中的地位的循證醫學證據。進行中的RE-DUAL PCI試驗將非瓣膜性房顫合并PCI患者隨機分為三組，將比較達比加群酯不同劑量（150-、110mg，bid）與華法林在三聯抗栓治療中的優劣。現有研究表明低劑量利伐沙班聯合阿司匹林及氯吡格雷抗栓治療可顯著減少患者死亡率，但是使顱內出血事件增加了4倍。作為一項前瞻性研究，PIONEER AF-PCI（clinicaltrials.gov identifier NCT01830543）試驗將進一步比較利伐沙班與華法林在非瓣膜性房顫合并PCI患者三聯抗栓治療中的卒中預防作用和安全性。

由于缺乏特異性拮抗劑，服用NOAC出血傾向明顯時，除阿哌沙班、依度沙班等高血漿蛋白結合率藥物外，可通過口服活性炭或血液透析降低血藥濃度。目前達比加群酯的特異拮抗劑aDabi-Fab和特Ⅹa因子的特異拮抗劑r-Antidote（PRT064445）已經在動物試驗中獲得成功[15]，有望應用于NOAC的出血防治。

4 結論

AF合并ACS患者與穩定型冠心病患者及普通人群相比卒中風險和心肌再梗塞風險高。NOAC在此類患者抗栓領域應用的安全性和有效性及適用人群仍需大規模 RCT 研究的驗證和對比。而目前在臨床實踐中應充分利用CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分權衡缺血性卒中，出血風險，再發冠脈事件和支架內血栓風險，采用個體化治療。

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編輯/翟辰萬