新型抗抑郁藥物在胃潰瘍動物模型中的研究分析

摘要：胃潰瘍（Gastric Ulcer，GU）是臨床上常見的一種急、慢性消化系統(tǒng)疾病。其發(fā)病機制復雜。很多抗抑郁藥物已被證明在各種實驗潰瘍模型中產生抗?jié)兊幕顒印１疚暮唵尉C述了部分新型抗抑郁藥在動物試驗中胃粘膜病變的應用及作用機制。

關鍵詞：新型抗抑郁藥；胃潰瘍

自1950年代以來，抗抑郁藥物在一些沒有精神疾病的患者已經使用。最早報道使用抗抑郁藥物治療胃腸道（GI）疾病是三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs），用于治療消化性潰瘍。臨床研究表明，當SSRIs 與非甾體類抗炎藥同時使用時，他們協(xié)同作用，易誘發(fā)或加劇胃損傷如消化性潰瘍和上消化道出血[1]。然而也有許多動物實驗研究表明，抗抑郁藥物已被證明產生抗?jié)兊男Чㄟ^減少肥大細胞組胺分泌，抑制胃酸分泌，并抑制白三烯（LTC4 D4，E4）受體[2]。下面將簡要介紹幾種新型抗抑郁藥物對實驗性胃潰瘍動物模型中的應用。

1 水浸拘束應激模型

Tomohisa[3]等人用水浸拘束誘導急性胃粘膜損傷模型，比較單次與重復運用帕羅西丁（8 d，22 d）預處理在水浸拘束前給藥，發(fā)現重復多次用藥能夠明顯降低胃粘膜的病變。并測量血皮質酮的濃度，應激后能引起皮質酮增高，8 d預處理后的血皮質酮并未受到應激的影響而升高。Tomohisa認為SSRI對胃黏膜的保護作用是由于誘導大腦在更高水平調節(jié)應力狀態(tài)的彈性，而不是通過直接對胃的影響。另一項研究顯示丙咪嗪重復給藥12 d后改善強迫游泳大鼠所致的胃潰瘍，而帕羅西汀不能，故帕羅西丁對急性胃粘膜的影響有待進一步的研究證明[4]。

2 吲哚美辛誘導模型

Hakan Dursun[5]等人進行了一項研究，運用78只雄性Wistar大鼠190～210 g，禁食24 h給予氟伏沙明不同劑量（25、50、100和200 mg/kg），及陽性對照藥雷尼替丁（50 mg/kg）口服。5 min后再給予大鼠消炎痛（25 mg/kg）口服誘導潰瘍。6 h后處死大鼠。取胃并觀察潰瘍指數。進行測定胃組織谷胱甘肽（GSH）、一氧化氮（NO）、髓過氧化物酶（MPO）和丙二醛（MDA）。研究顯示非甾體類抗炎藥導致抗氧化劑減少和啟動胃部組織的脂質過氧化反應，導致胃損傷.非甾體類的藥物中以消炎痛介導的胃損傷最重要。200 mg/kg劑量的氟伏沙明抑制消炎痛導致潰瘍比雷尼替丁更有意義。谷胱甘肽和GSH-related酶具有抗氧化性，谷胱甘肽對抗過氧化物（過氧化氫）和有毒的氧自由基，從而保護細胞免受傷害。谷胱甘肽也保持含-SH蛋白形式和保護他們免受氧化。不同劑量的氟伏沙明（25、50、100和200 mg/kg）增加了消炎痛處理后胃組織谷胱甘肽的含量。消炎痛已被證明產生胃組織損傷，能增加胃粘膜丙二醛（MDA）和髓過氧化酶（MPO）水平組織。消炎痛導致的胃粘膜損傷中胃MPO和MDA的增加，均能被氟伏沙明減低。總之，氟伏沙明抗?jié)冏饔檬峭ㄟ^減少氧化劑參數和增加抗氧化劑的參數水平。

3 寒冷約束模型

Saxena and Singh等人[6]選取雄性Wistar鼠體重（180～220 g），分別給予西酞普蘭（5、10、20 mg/kg，bid，po）評估單次給藥、14 d重復給藥預處理后，再進行寒冷的約束（CRS）模型-（4°C～7°C）2 h應激。觀察潰瘍得分和組織學評估，測血清腎上腺皮質酮，己醣胺，亞硝酸鹽，PGE2、脂質過氧化和微血管通透性。Saxena and Singh指出對寒冷的約束模型，預處理重復給藥西酞普蘭顯示有保護胃粘膜作用，而單次給藥是無效的。西酞普蘭的單次給藥加重應激活躍下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸），而重復西酞普蘭給藥后減輕壓力誘導活躍HPA軸。西酞普蘭顯示鐘形劑量的抗?jié)冃磩┝康脑黾訌?～10 mg/kg胃粘膜保護作用增強，劑量從10～20 mg/kg胃粘膜保護作用減弱。重復西酞普蘭預處理顯示鐘形劑量效用影響皮質甾酮的水平。這種模式類似于西酞普蘭的抗?jié)兊男ЧＲ虼耍贸龅慕Y果，西酞普蘭對胃粘膜保護作用是由于中樞抗應激效果。此外寒冷的約束模型胃損傷的主要因素是自由基的生成。通過試驗表明氫溴酸西酞普蘭能減輕脂質過氧化反應、微血管通透性、提高寒冷刺激大鼠己醣胺和PGE2水平。西酞普蘭也增加粘液，防御屏障。因此，西酞普蘭保護胃粘膜作似乎是調節(jié)內源性一氧化氮，SH，前列素和K-ATP通道開放。這表明，西酞普蘭在若干個不同的應激性潰瘍發(fā)病機理途徑，因此可能是一個潛在治療應激性潰瘍的藥物。

另外，冀呈雪[7]等人的一項研究，選取雄性SD大鼠隨機分組（220-240g），每組8只，禁食不禁飲48 h后分別給予 5、10或20 g的受試抗抑郁藥物，模型對照組給予1%tween-80，分別選用了四種劑量在5～20 mg（i.p.）劑量范圍的抗抑郁藥物鹽酸度洛西汀、阿米替林、氟西汀和米氮平，分別在水浸拘束（6 h）、吲哚美辛、利血平誘導的大鼠胃潰瘍模型上進行試驗，通過觀察胃粘膜潰瘍指數和出血評分，ELISA法檢測下丘腦下丘腦內促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）含量，測血清皮質酮（CoRT）的含量及檢測血清促腎上腺皮質激（ACIH）的含量，高效液相-電化學法檢測大鼠單胺類神經遞質含量，抗體芯片法檢測胃粘膜內細胞因子含量，得出結論四種抗抑郁藥物鹽酸度洛西汀、阿米替林、氟西汀和米氮平在5～20 mg（i.p.）劑量范圍內在水浸拘束、吲哚美辛、利血平誘導的大鼠胃潰瘍模型上表現出減少胃粘膜潰瘍指數和出血評分的作用，提示抗抑郁藥物對胃粘膜損傷具有良好的保護作用。度洛西汀作用機制可能通過對神經遞質、下丘腦一垂體.腎上腺軸以及炎癥免疫三條通路的調節(jié)產生了良好的保護胃粘膜損傷的作用。

綜上所述抑郁藥物對對胃粘膜損傷的保護作用的作用機制復雜，可能是通過對神經遞質、炎癥免疫、氧化應激、中樞抗應激等多種途徑起作用。抗抑郁藥抗?jié)冏饔迷趧游镌囼炗幸欢▋?yōu)勢，與臨床研究一致，具有臨床實際意義和發(fā)展前景。

參考文獻：

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[4]Tejani-Butt S， Kluczynski J， Paré WP.Cause stress adaptability change Prog Neuropsychopharmacol[J].Biol Psychiatry，2003，27：7-14.

[5]Dursun H，Bilici M，Albayrak F ，Suleyman H.Fluvoxamine activity in rats with gastric ulcer， its influence on the oxidation and antioxidation parameters，2009.

[6]Saxena B，Singh S（2011）.citalopramIn the protection of gastric ulcer induced by stress and pyloric ligation Pharmacol[J].Rep，63：1413-1426.

[7]冀呈雪，王曉良，張建軍，等.新型抗抑郁藥的藥效學評價抗抑郁藥對大鼠應激性胃黏膜損傷的保護作用及其機制研究[D].北京協(xié)和醫(yī)學院，2011.

編輯/翟辰萬