MR釓對比劑全身性不良反應的研究：18540例連續病例分析

孫艷， 郭小超， 黃勇， 張宏， 羅健， 王霄英

·影像信息學專題·

MR釓對比劑全身性不良反應的研究：18540例連續病例分析

孫艷， 郭小超， 黃勇， 張宏， 羅健， 王霄英

目的：探討靜脈注射釓對比劑的全身性不良反應發生情況。方法：利用對比劑安全信息系統的數據，搜集行MR增強檢查的18540例連續患者的病例資料，對注射釓對比劑后的全身性反應進行統計，分析不良事件出現時間及其與對比劑的相關性，分為急性不良反應(<1h)、遲發性不良反應(1h～1w)和晚遲發不良反應(>1w)三類，進一步將不良反應分為輕、中、重度三類，分別進行統計分析。結果：18540例共發生全身性不良反應24例，總發生率為0.13%。急性不良反應16例(0.09%)，其中輕度9例、中度4例、重度3例。遲發性不良反應8例(0.04%)，其中輕度6例、中度2例。無晚遲發不良反應。結論：MR增強檢查注射釓對比劑發生全身性不良反應的概率很低，但有發生急性重度不良反應的可能，應予以關注。

磁共振成像； 釓； 對比劑； 不良反應

隨著MRI技術的不斷發展，對比增強MRI檢查已經成為重要的影像學檢查方法之一。釓對比劑是臨床最常用的MRI對比劑，雖然其急性全身不良反應發生率低于CT增強檢查所使用的含碘對比劑[1]，但也有嚴重不良反應導致死亡的報道[2]，且偶有遲發性不良反應的報道[3]。在近三十年的臨床使用中，不斷有新的釓對比劑不良反應(如腎源性系統性纖維化)或釓對比劑相關病理生理改變(如腦內釓沉積)被發現[4]，釓對比劑使用的臨床指南也在不斷更新中。因此，雖然國內外已有大樣本的釓對比劑不良反應研究，但學術界有一定共識，即針對釓對比劑不良反應的研究還需更廣泛地開展，以更清楚地了解潛在風險，制定措施，提高其使用的安全性[5]。在實際臨床工作中，獲得連續、完整的數據更有研究價值[6]。

對比劑不良反應的分類為全身性[7]、腎性[8]和其它[9]，本研究主要關注全身性不良反應的發生情況。所有與對比劑注射相關的非預期事件均為不良事件，經醫療分析后，認為與對比劑的使用相關時，則為對比劑不良反應。

材料與方法

1.研究隊列

調用本院對比劑安全信息系統(Contrast Media Safety Information System，CMSIS)中2013年1月-2015年12月行MRI增強掃描患者的連續數據，共18540例，其中男8772例，女9768例，年齡5天～94歲，平均48.7歲。

2.MRI檢查及對比劑使用情況

所有患者行MRI增強檢查前均進行了對比劑使用風險評估[10]。醫護人員告知患者注射釓對比劑的風險，患者簽署知情同意書。遵循自愿原則，患者在檢查前14d內及檢查后48～72h接受血肌酐水平的檢測。有嚴重腎功能不全(eGFR<30ml/(min·1.73m2)、嚴重心力衰竭、體溫超過37.5℃及既往有需治療的中重度對比劑不良反應者，均為MRI增強檢查禁忌證。檢查前4小時禁食，檢查后患者在候診區休息30min，確認無不適后離開。宣教患者如有任何不適隨時與醫務人員聯系，對于主訴不適患者均進行記錄和隨訪。

表1 釓對比劑不良反應分類

使用Philips Achieva 3.0T、Philips Multiva 1.5T、GE Signa Excite 3.0T、GE Signa Excite 1.5T和GE Discovery MR750 3.0T磁共振掃描儀。使用高壓注射器(Medrad)經肘靜脈團注釓對比劑，劑量0.1～0.2mL/kg，注射流率1.0～3.0mL/s，隨后使用0.9%氯化鈉溶液20mL沖管。

3.本院CMSIS的建立和使用情況

CMSIS中包括對比劑使用記錄、不良事件記錄、嚴重不良事件隨訪資料、對比劑腎損害隨訪資料及不良事件分析等內容，可用于對比劑使用安全管理。

對比劑使用紀錄：根據科室協定處方及患者病情需要選擇相應的對比劑，嚴格按照說明書及檢查規范給藥，用藥前進行患者風險評估，向患者交代使用對比劑的相關風險，并簽署知情同意[10]。每臺設備的責任護士每日檢查藥品質量并記錄用藥情況，包括藥品性質、有效期、藥品基數和用藥數量等。每月統計用藥數量并記錄。

對比劑不良事件的觀察和處理：在增強檢查過程中、直至檢查后30min由責任護士全程觀察患者，判斷有無對比劑不良事件。當患者主動告知醫務人員或護士巡視中發現異常時，由接診醫師判斷是否為對比劑不良反應、判斷其嚴重程度，并給予相應的處理或搶救措施。由醫師根據患者的主訴、體征的檢查及實驗室檢驗結果明確診斷。釓對比劑全身不良反應的分類和嚴重程度參照含碘對比劑的相關資料[11]。根據《對比劑使用指南(第一版)》[11]，全身性不良反應按出現時間分為急性、遲發性和晚遲發三類，并按程度分為輕、中、重度(表1)。

如注射過程中出現不良事件，則立即停止注射，結束掃描，按照相關處理預案進行處理[10]。如在注射后發生不良事件，輕度不良事件由醫師判斷、護士進行觀察和處理；中度不良事件由醫師、護士共同觀察、處理；重度不良事件由醫師、護士等進行應急處理，并通知醫院急救小組和相關臨床科室執行救治流程。

對比劑不良反應的記錄和報告流程：發生中度以上不良反應時，責任護士在救治后即刻填寫藥品不良反應/事件報告表，并上交護士長。填寫重度不良反應報告，按規定上報臨床藥理機構和國家食品藥品監督管理局。所有不良事件的報告均錄入CMSIS。

對比劑不良事件的隨訪：對遲發不良反應和重度不良反應的患者，進行定期隨訪，了解最終轉歸，并錄入CMSIS。

本系統中還錄入了患者檢查前2周內及檢查后48～72h內血肌酐檢測記錄等數據，用于對比劑腎損害的評估未納入本研究。

結 果

1.全身性不良反應的發生概率

18540例中共發生釓對比劑注射后全身性不良反應24例，發生率為0.13%(表2)。24例中16例為不同程度的急性不良反應，發生率為0.09%(16/18540)，發生時間在給藥后0～35min；8例為不同程度的遲發性不良反應，發生率為0.04%(8/18540)，發生時間在給藥后1～34h(表3)。

急性不良反應：輕度9例，占全部不良反應的37.5%(9/24)，主要表現為眼瞼輕度水腫、惡心、嘔吐、局部及顏面紅斑、皮疹、肢體瘙癢，口腔內大量分泌唾液；中度4例，占全部不良反應的16.7%(4/24)，主要表現為胸悶、憋氣、紫紺、全身蕁麻疹伴瘙癢、支氣管痙攣及單側肢體麻木；重度3例，占全部不良反應的12.5%(3/24)，主要表現為意識喪失、瞳孔散大、尿失禁、中重度紫紺、持續性嘔吐、口干、麻痹和震顫。

遲發性不良反應：輕度6例，占全部不良反應的25.0%(6/24)，主要表現：全身大面積紅斑、單側肢體自指端至肘關節或肩關節腫脹伴疼痛、關節活動受限；中度2例，占全部不良反應的8.3%(2/24)，表現為全身大面積蕁麻疹、發熱、下肢肢體腫脹、皮膚增厚和活動受限。

經隨訪，本研究中無出現晚遲發不良反應和對比劑腎病的患者。

2.不同釓對比劑的不良反應情況

6590例注射對比劑釓噴酸葡胺，發生不良反應11例，發生率0.16%(11/6590)。其中7例為急性輕度不良反應，1例為急性中度不良反應，1例為急性重度不良反應，2例為遲發性輕度不良反應。475例注射釓雙胺對比劑，僅發生急性重度不良反應1例，不良反應發生率0.21%(1/475)。4863例注射釓貝葡胺對比劑，發生不良反應9例，其中7例為急性輕度不良反應，1例為急性中度不良反應，1例為遲發性輕度不良反應，不良反應發生率0.18%(9/4863)。4188例注射對比劑釓噴酸葡胺(馬根維顯)，發生不良反應2例，其中1例為急性輕度不良反應，1例為急性重度不良反應，不良反應發生率0.05%(2/4188)。255例注射對比劑釓塞酸二鈉，發生不良反應1例，為急性輕度不良反應，不良反應發生率0.39%(1/255)。2169例注射對比劑釓特酸，未見不良反應發生。

2.釓對比劑全身性不良反應的轉歸

注射對比劑3天后對所有患者進行首次隨訪，首次隨訪后3個月內進行第二次隨訪。經隨訪，發生急性不良反應的患者均在24小時內好轉，且無新的不適癥狀。發生遲發性不良反應的患者中6例患者的癥狀3日內好轉，未訴其它不適；2例在發生不良反應后2個月好轉，未訴其它不適。所有患者經二次回訪，均未報告后遺癥。

討 論

1980年以后MRI開始用于人體檢查，由于其軟組織分辨率很高，當時認為使用對比劑增強的必要性不大。隨著對比劑臨床研究的逐步開展，已逐漸認識到使用對比劑增強MRI檢查可明顯提高對多種疾病的顯示能力，相關的MRI技術研究也得到發展[12]。2000年以前，釓對比劑一直被認為是最安全的藥物之一，即使是腎功能不全的患者也可以安全使用[13]。但隨著對對比劑不良反應的認識更深入，目前放射學界普遍認為應更加慎重、合理地使用對比劑，開展更加全面、系統的臨床觀察，以期更清楚地了解對比劑的潛在風險，才能更好地制定措施，提高用藥安全性。

既往的研究中報道的釓對比劑不良反應的發生率多為0.09%～0.80%[6]，本組中釓對比劑全身不良反應的發生率為0.13%，與國內外近年來的研究結果一致，且處于較低水平。故筆者認為釓對比劑是相對安全的，對于預防不良反應的各項措施也是有效的。需注意的是，本組24例中，有3例為急性重度不良反應，需應急處理。有文獻報道釓對比劑的急性不良反應可致死亡[2-4]。所以，雖然釓對比劑的不良反應發生率較低，但仍有致死的可能，應及時判斷和處理。

本組數據顯示釓對比劑遲發性不良反應的發生率約為0.04%。雖然國內外文獻未對釓對比劑的遲發不良反應進行系統性的研究報道，但應認識到釓對比劑也存在遲發不良反應的可能性，在正確判斷的基礎上，予以合理處置。本研究中有6例遲發性不良反應的患者，均為輕中度，最終完全恢復。目前國內外對于釓對比劑遲發性不良反應的研究較少，應進一步搜集資料后進行相關風險因素的分析。

本研究為藥物上市后注冊研究，建立了釓對比劑不良反應監測平臺，對對比劑使用、不良反應的記錄處理、不良反應的上報等均有較詳實的數據，為今后開展多中心、大樣本的臨床研究和大數據分析奠定了基礎[18]。對比劑不良反應的研究可分為不同階段，包括上市前階段和上市后階段。上市前臨床試驗(以隨機對照試驗為例)所獲取的對比劑的有效性和安全性等相關信息，是在受到嚴格控制的理想醫療條件下獲得的，且試驗病例數有限，對小概率的不良反應的發生缺乏評估依據。上市后的真實世界研究(real world study, RWS)則可以在現實醫療條件下，觀察對比劑在實際臨床使用中的不良反應發生率，其數據可作為制定醫療決策的依據[19]。

本研究中發生的不良反應均按照臨床藥理基地要求進行記錄和上報，其中重度不良反應病例均報告臨床藥理機構及國家藥監局。在實際工作中，雖然藥品和醫療器械不良反應上報制度為國家法規，但報告為自發性質，可以推測能獲取的報告病例數僅為實際發生不良事件中的一小部分。由此，在醫療機構開展注冊研究，執行規范化的上報流程，可減少報告信息的不完整性和偏倚，彌補自發報告系統的不足[20]。

本研究的數據來源于本單位的對比劑安全信息系統，是生物樣本庫(biobank)的一個分支系統。生物樣本庫是儲存及應用大量生物樣本的系統，收集生物資料及相關信息，提供研究所需的資料[21]。2014年歐洲放射學會(European Society of Radiology,ESR)成立了生物樣本庫工作組，將影像生物樣本庫定義為多個研究者之間共享、并與其它生物數據庫連接的醫學影像及其相關的影像生物標記物(imaging biomarker)的數據庫[22]。數據庫可以在多個研究中使用，并為現有及新出現的影像生物標記物的驗證提供支持。本單位自2002年開始，為了系統地搜集在本院行對比劑增強檢查的患者信息，逐步探索建立了對比劑增強掃描數據庫，其中的數據已用于多項研究[23-28]。隨著數據量的增大，數據庫管理和使用經驗的積累，在條件備具時應開展多中心、前瞻性的大數據分析，可能會獲得更有價值的研究結果。

本研究有一定的局限性。首先，由于對比劑不良事件的影響因素較多，在前瞻性研究的基礎上，進行不良事件的影響因素研究，針對藥物、患者相關資料、注射相關資料等進行亞組分析。其次，對比劑不良反應的類型還包括腎性及其它性，在繼續搜集大樣本的前提下，可對其進行深入的統計和分析，這是本課題組下一步的研究方向。

總之，對比劑不良事件的發生是不可避免的。MRI增強檢查所使用的釓對比劑的不良反應發生率很低，但有發生重度急性不良反應的可能，應予以關注。CMSIS提供的信息，能全面了解實際工作情況，有助于于對比劑的安全管理。

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A registry study of non-renal adverse reactions to Gadolinium-based contrast media:analysis of 18540 consecutive cases

SUN Yan,GUO Xiao-chao,HUANG Yong,et al.

Department of Radiology,Peking University First Hospital,Beijing 100034,China

Objective：To investigate the incidence of non-renal adverse reactions of Gadolinium-based contrast media.Methods：A cohort of 18540 patients who were examined with contrast enhanced MRI was included in this study.The clinical data of all patients were derived from the Contrast Media Safety Information System (CMSIS) and were retrospectively studied.The non-renal adverse reactions were recorded and classified according to onset time after contrast medium injection (acute reaction,<1 hour;late reaction,1 hour to 1 week;very late reaction,>1 week) and severity (mild,moderate,severe).Results：Totally 24 cases (0.13%,24/18540) with non-renal adverse reaction were recorded,including sixteen cases (0.09%,16/18540) with acute adverse reaction of different severity (9 mild,4 moderate,and 3 severe),eight cases (0.04%,8/18540) with late adverse reaction of different severity (6 mild,2 moderate).No case with very late adverse reaction was reported.Conclusion：The risk of adverse reaction to Gadolinium-based contrast medium is fairly low,but severe reactions may occur which should be paid attention to.

Magnetic resonance imaging； Gadolinium； Contrast medium； Adverse reaction

100034 北京，北京大學第一醫院醫學影像科

孫艷(1987-)，女，北京人，護師，主要從事對比劑安全應用方面的研究工作。

王霄英，E-mail：cjr.wangxiaoying@vip.163.com.

R445.2； R981.1

A

1000-0313(2016)12-1159-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.12.012

2016-10-17

2016-11-06)