光中子在現代放射治療領域的研究進展*

陳亞正 徐 珂 許敬輝 李廚榮 廖雄飛 黎 杰 王 培*

光中子在現代放射治療領域的研究進展*

陳亞正①徐 珂①許敬輝①李廚榮①廖雄飛①黎 杰①王 培①*

隨著各種醫用加速器新技術的提高和腫瘤患者數量的急劇增加，放射治療已經成為治療腫瘤的主要手段之一。醫用加速器技術的不斷進步，始終圍繞著照射腫瘤的同時最大限度地保護正常器官而發展，但仍無法解決由于高能射線在治療患者時所帶來的輻射污染。高能粒子產生的次級粒子如光子、光中子及質子等對人體組織產生的生物效應同樣不可忽略，并逐漸受到重視和廣泛的研究。由于加速器機頭內部構造的金屬元素為鉛，靶區主要為鎢，光子能量達到＞7 MeV時，會超過光核反應閾值從而產生中子，這一反應稱為光核反應。國外放療機構對光中子產生的劑量開展了廣泛研究。基于參與復雜相互作用的粒子特點，通過蒙特卡羅模擬和實驗測量兩個途徑來研究醫用加速器產生的光中子通量和能譜等物理量。由于醫用加速器設計不同(主要是機頭內部)，性能也有很大差別，因此光中子的通量、能譜和劑量也有不同的分布規律。在文獻評閱的基礎上，從蒙特卡羅模擬和實驗測量兩個方面闡述目前對醫用加速器產生光中子的研究現狀以及放射治療過程中的輻射防護和引發第二原發癌的物理因素。

光中子；光核反應；劑量；通量；醫用直線加速器

[First-author’s address]Radiotherapy Center, Sichuan Cancer Hospital, Chengdu 610041, China.

放射治療是目前腫瘤治療中最重要的手段，而醫用直線加速器則是放射治療的主要工具。隨著計算機和機電一體化技術的進步，醫用直線加速器近年有了極大的發展，隨之帶來的放射治療技術的革命更是日新月異。以調強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)，容積旋轉調強放射治療(volumetric modulated arc therapy，VMAT)，螺旋斷層調強放射治療(helical tomotherapy，TOMO)為代表的現代放射治療技術巳經在國內外廣泛開展，每年數以百萬計的癌癥患者在接受這些設備和技術的治療。由于醫用直線加速器是一種用高能光子和電子來殺滅癌瘤細胞的設備。在高能光子和電子產生及輸運過程中要接觸不同靶材料、空氣、準直器等。當光子能量超過7MeV時會通過光核反應(γ，n)或者電核反應(e，e’n)產生中子，導致治療過程中存在一定程度的中子污染危害。電子與核子相互碰撞(電核反應)的散射截面比光子與核子碰撞(光核反應)的截面小2個數量級，因此電核反應產生的中子可以不予考慮[1-2]。由于癌癥患者數量的急劇增加以及腫瘤新病種的出現，醫院對于醫用加速器的需求不斷提高，治療機房內產生的中子劑量貢獻也會越來越大，無論是從輻射防護的角度還是從次生粒子引起的新癌變風險來考慮，都有必要研究其物理特性和風險評估。通過對醫用加速器產生的光中子研究現狀進行回顧分析，為中子防護輻射措施的規范化和第二原發癌風險評估提供可參考性資料。

1 醫用直線加速器產生的光中子

中子是中性粒子，不帶電荷，國際輻射測量與測量委員會(International Commission on Radiological Protection，ICRP)最新報告指出中子的品質因子約為20，即生物效應遠遠大于光子的生物效應[3]。當中子達到一定能量時會對人體產生生物效應，對患者及放射治療工作人員產生潛在的輻射危險和健康隱患[4-5]。有研究表明，對于8～10 MV的電子束，出射線18 000 MU的跳數后在等中心處產生的光中子通量已經超過了108cm2。隨著環境污染的加劇，飲食的不安全性，以及生活習慣的不規律，導致腫瘤患者的數量近年來不斷增加，國家衛生計生委的統計資料表明，目前我國每年新生腫瘤患者總數約為250萬人，其中有＞50%為惡性腫瘤新生患者，因癌癥死亡人數為140萬。我國每年新增腫瘤患者呈逐漸增長趨勢，年均增長率在10%左右。各省市及縣級單位醫院都相繼購進醫療加速器用于放射治療，但是往往忽略了中子污染所帶來的影響。

1.1 光中子污染

研究電子直線加速器所產生的光中子污染已成為當務之急。國家食品藥品監督管理總局最新提示“關注醫用電子直線加速器風險”，據2013年統計，自2010年1月1日至2013年6月20日，國家藥品不良反應監測中心共收到涉及醫用電子直線加速器的可疑不良事件報告223份[6]；其中嚴重傷害報告99份，主要為放射治療引發的并發癥，表現為白細胞減少、血小板減少、脫發、放射性皮炎(皮膚潰瘍、紅腫及色素沉著等)、非照射部位炎癥(口腔黏膜炎、食管黏膜炎等)、惡心、嘔吐、厭食、腹脹和腹瀉等；其中白細胞減少53例，占53.5%；皮膚潰瘍20例，占20.2%；皮膚紅腫8例，占8.1%；惡心和嘔吐11例，占11.1%；包括了光中子污染帶來的危害。

1.2 光中子污染與第二腫瘤

光中子污染帶來的健康隱患之一是有可能引發第二腫瘤。惡性腫瘤采用放射治療后，腫瘤細胞DNA被X射線殺死，與此同時，人體正常的細胞也暴露于X光以及產生的光中子損傷下。這些射線足以導致細胞誘變和畸變，如果在較長的時間內不能得到恢復，第二惡性腫瘤就很有可能發生。腫瘤放射治療后誘發二次腫瘤的標準包括3個方面：①患者有過放射治療的經歷；②誘發腫瘤需要有較長的潛伏期，一般在放射治療后4～5年；③需要病理組織學組織證實第二腫瘤與原發惡性腫瘤有差異，排除原發灶轉移或者復發的可能性。此外，放射治療技術的更新換代也是誘發第二腫瘤的因素之一。如從三維適形放射治療(threedimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)到IMRT的轉變，由于3D-CRT是從三個方向進行固定野出射線，未被照到的正常組織能得到很好的保護；而IMRT技術在出射線時會有多野光闌(multi leaf colimator，MLC)的跟隨變動，會出現更多角度的射野，同時機器要消耗更多的能量來增加跳數以滿足調強對腫瘤處方劑量的需要，更多的正常組織甚至距離腫瘤較遠的器官也會受到照射。不同物理師對同一計劃的射野角度有不同的考慮，因此腫瘤以外的人體組織受到低劑量沉積的范圍更大。由于這些原因導致生存下來的放射治療后患者誘發第二次腫瘤的概率比3D-CRT的情況高出0.5%[7]。

相比非調強野，調強野為等中心點傳輸一個特定的劑量時，不管是動態IMRT還是靜態調強方法，均會要求機器激發更多的跳數，因此落在患者身上的劑量必然增加。這種劑量累計有多種因素：即多葉光柵的設計及運動形式、治療計劃調強的方式以及調強過程中每個射野的MLC形成一系列的形狀。IMRT計劃會使跳數因子增加2～3，這種劑量泄露及散射輻射遠遠增加了腫瘤邊界以外的劑量。國外有研究[8]用電離室對模體進行了一項測量，使用6 MV加速器對宮頸進行4野照射70 Gy，乳腺受量為0.25 Gy。如果用20 MV的電子直線加速器進行照射，相同的測量點受量是0.5 Gy的X射線和1 cGy的光中子。一般臨床治療患者不適用20 MV的能量檔。乳腺0.25 Gy的劑量換算為第二腫瘤危險概率是0.25%。IMRT技術所導致的第二腫瘤誘發率比3D-CRT高出0.5%[9]。光中子作為醫用加速器輻射源之一，對第二腫瘤的誘發有著極為關鍵的影響，因此有必要獲取大量詳細可靠的臨床實際數據來進行研究。

2 蒙特卡羅模擬光中子的產生

加速器機頭產生光中子的來源包括靶、一級準直器、二級準直器、楔形板以及多葉光柵。鎢元素和鉛元素與光子發生光核反應的散射截面最大，產生光中子的貢獻最大。鐵、銅和鋁雖然也是機頭的構成元素，但是產生光中子的貢獻遠遠小于前者。鎢和鉛的光核反應閾值分別是6.74 MeV和6.19 MeV，而銅和鐵的反應閾值是9.91 MeV和7.65 MeV。從光子能量的角度而言，光中子相互作用概率隨著光子能量增加而急劇上升，并且在13～18 MeV的范圍內會達到最大值[9]。同時，鎢和鉛對中子的散射截面很小，中子不被機頭吸收，有很大概率穿過機頭內部的各種結構，到達患者身上和墻壁。

近年有眾多研究使用不同劑量儀器測量的中子劑量，然而實驗方法無法追蹤中子產生的來源，解決這個問題的辦法就是借助蒙特卡羅程序。蒙特卡羅程序通過建立加速器機頭模型和模擬電子轟擊靶的相互作用過程，來追蹤電子、光子和中子從產生到消失的輸運過程，以及各種離子在不同位置所沉積的能量。有眾多研究報道，用蒙特卡羅模擬光中子的產生來分析加速器產生的光中子對人體以及機房室內的劑量貢獻。Ghiasi等[10]用蒙卡程序模擬了考慮機頭所有部件及簡單部件兩者情況下產生的光中子產額，結果表明機頭內部構造如準直器、多葉光柵對光子散射和中子的形成有重要影響。Chibani等[11]用蒙特卡羅中子光子(Monte Carlo neutron photon，MCNP)程序模擬了仿真人體在Varian 和Simens加速器15 MV、18 MV的光核反應劑量，產生的粒子包括中子、質子和α粒子。同時，研究了射野大小的影響，離軸曲線上的劑量分布，機頭各組成部分產生中子的貢獻，以及仿真人體的不均勻性效應。結果表明，對于18 MV的Siemens加速器(10 cm×10 cm)所有粒子的劑量當量率(粒子最大劑量與光子最大劑量的比值)0.66 cSv/ Gy，中子當量率隨著射野減小而減小，但是質子和α粒子的當量率不受射野大小的影響。Varian加速器(15 MV、18 MV)產生的各種粒子(中子、質子和α粒子)多于Siemens產生的粒子，其主要原因是Varian的原初電子能量大于Siemens的電子能量。對于所有的射線束，產生的中子劑量占所有劑量的75%。對于15 MV和18 MV的Varian機器(10 cm×10 cm)，中子當量率分別為1.52 cSv/Gy和2.86 cSv/Gy。Ghiasi等[10]使用蒙特卡羅程序MCNP 2.4.0對加速器機頭進行了完整模型和簡化模型的建立，計算了在10 cm×10 cm下中子通量的計算，認為兩個模型計算出來的中子通量有4%～53%的差別。在完整模型里面，中子通量隨著射野面積增加而增加，然而在簡化模型里面，通量趨勢與前者完全相反。Zanini等[12]模擬了18 MV的加速器不同機頭產生的光中子在患者身上沉積的劑量，機頭構造不一樣，中子通量也有所差別；距離等中心點越遠，中子劑量越小。Pena等[13]計算了Primus加速器15 MV的光子在10 cm×10 cm射野下機頭各組成部分產生的光中子，其中一級準直器產生的中子占52%，二級準直器產生的中子占21%，鎢靶占12%，多葉光柵占6.6%，機頭外殼占5%，均整器占0.41%。Mao等[14]對Varian 2100C/2300C加速器進行了不同光子能量的模擬，得出的結果與前面類似，但是有稍許偏差。一級準直器產生的中子最多，其次是鉛門、靶、均整器以及其他部件(見表1)。

表1 蒙特卡羅模擬Varian加速器機頭各組成部分產生的光中子

Becker等[15]做了類似的工作，在其蒙特卡羅模擬實驗結果中，準直器、MLC和鉛門、靶(由鎢元素構成)和均整器各產生的中子貢獻分別為54.85%、26.72%、10.08%和1.74%，與Pena等[13]的結果比較接近。Martínez-Ovalle等[16]使用MCNPX(V.2.5)計算了4臺不同的加速器(Varian Clinac2100C、Elekta Inor、Elekta SL25和Simens Mevatron KDS)在電子能量為15 MV、18 MV和20 MV時產生的中子劑量當量和能譜，位置在射線軸延長線的模體表面和模體表面以下1 cm處以及射野外不同的深度。在相同額定能量下，Varian機器產生的中子劑量遠遠多于其他機器產生的中子劑量。Barquero等[17]使用蒙特卡羅程序模擬18 MV的醫用直線加速器產生光中子在仿真人體重要器官所沉積的能量，該研究從4個不同角度的射野(0o、90o、180o和270o)給出射線，計算射線方向距離皮膚最近的重要器官的中子劑量，射野大小為18 cm×18 cm。模擬結果顯示在0o方向，小腸所受光中子劑量為190 μSv/Gy，90o方向結腸所受光中子劑量為51 μSv；180o方向直腸所受光中子劑量為719 μSv/Gy；270o方向皮膚沉積的中子劑量為45 μSv。同時射野內的中子劑量遠遠大于射野以外區域的中子劑量。

大部分研究者使用的蒙特卡羅模擬程序為MCNP(版本有所不同)，建立的機頭模型有所差別，使用的散射截面數據庫和程序參數也有所不同，因此計算結果不可能完全相同，但是相差并不大。

3 加速器產生光中子的實驗測量

測量光中子常用的儀器主要有Bonner球譜儀(由多個慢化球和中心探測器組成)、電離室、LiF熱釋光片(TLD-600、TLD-700)、CR-39徑跡探測器以及由生產商制造的中子探測儀。按測量工具分別闡述國內外對醫用電子直線加速器產生光中子的研究。

曹磊等[18]利用中子氣泡探測器測量了15 MV電子直線加速器不同射野的中子輻射場，并且用MCNP程序進行了簡單的模擬。范悅鋒等[19]使用銀活化系統測了12 MV的X光機中子注量；2003年和2006年黃薇玲等[20-21]采用被動光中子劑量測量方法，分別使用Unidose劑量儀、電離室、固體行跡CR-39片測了不同能量下的中子劑量當量，同時使用MCNP模擬了中子能譜及其通量。隨著醫療加速器技術的不斷發展，尤其是IMRT、VMAT、TOMO技術的出現，機器的束流劑量率已高達2400 cGY/分，子野數達數千個。加速器機頭的多葉光柵設計越來越多元化，過去的加速器機頭只有一級、二級準直器，而現在的加速器加入了跟隨系統多葉光柵，在治療技術和效果得到明顯改善的同時，治療室內的光中子污染特點也有了新的變化，有必要進行重新測量和分析。Exposito等[22]使用中子數字設備(neutron digital device)測量了瓦里安2100和西門子Primus加速器的不同電子能量檔(6 MV、9 MV、12 MV和15 MV)及光子能量檔(6 MV、15 MV)的中子劑量。Krmar等[23]使用Meridian model 5085型中子探測儀測量了準直器和MLC在開閉及不同射野下15 MV加速器產生的中子在迷路出口處的劑量以及距離等中心處100 cm的中子通量，結果顯示準直器完全關閉時迷路出口處測得的光中子劑量最大，準直器和多葉光柵完全開起時，光中子劑量最低，表明光子與準直器及MLC碰撞產生的中子數量十分明顯。

電離室也可以測量中子劑量，但是存在一定的局限性。不同元素的原子與中子相互作用散射截面大小有較大差異，導致電離室器件對中子的敏感度也不同。根據粒子相互作用的這一特點，電離室空腔內壁涂上不同的材料，可以測量不同能量段的光子或者中子。等效組織電離室(tissue equivalent chamber，TE)、鎂電離室(magnesium chamber，Mg)、硼涂層電離室(boron coated magnesium chamber，MgB)這3套電離室可以相互組合。TE電離室對所有的劑量都敏感，包括光子和所有能量段的中子，因此測得的劑量是混合場，無法區別光子及各能量段的中子劑量。Mg電離室主要對光子敏感，對快中子的敏感度稍差，對熱中子的敏感度最小，但是為了能精確的測量劑量，仍然不能忽略熱中子的貢獻。MgB電離室對熱中子非常敏感，這是由于熱中子與MgB電離室的10B元素散射截面很大；而對光子和快中子的敏感度與Mg電離室效果一樣。根據文獻[24]提供的三維方程組分別計算出光子、快中子、熱中子的劑量。Koivunoro等[25]使用雙電離室(鎂電離室，硼涂層電離室)測量了水中射線軸上不同深度的熱中子劑量。但是由于電離室的特點，只能測得熱中子劑量，其他能量段的中子劑量需要3套電離室組合以及方程解析來求得。Burmeister等[26]利用了相似的電離室系統測量了快中子放射治療過程中產生的熱中子通量；Howell等[27]比較了對中子有不同敏感度的熱釋光器件(thermoluminescence devices，TLDs)和電離室系統測量的中子劑量差異。需要說明的是電離室無法測量中子能譜、平均能量和通量。

Bonner球中子譜儀(Bonner sphere spectrometer)也稱為中子多球譜儀，由多個直徑不同的聚乙烯慢化球殼組成[28]。球殼中心放置體積較小的熱中子探測器，由3He正比管或6Li探測器，有時也用BF3管和對熱中子敏感的活化片或轉換體(如10B、6Li和235U)等徑跡探測器組成，其中3He對熱中子的敏感度比其他探測器高出一個量級以上。球殼的外徑通常為5～40 cm，取決于中子的最大能量。直徑越大，所能測量的中子能量越高，最內層球殼的內經通常為2 cm左右，中子探測器必須足夠小能置入其中。作為測量中子通量的儀器由于涵蓋的能量范圍很廣(從熱中子到GeV的中子)，各向同性響應，操作簡單，受到大多數實驗室的使用。根據中心探測器的原理，分為主動式球譜儀(中心探測器為3He正比計數器)和被動式球譜儀(中心探測器為金箔)。意大利的Frascati國家實驗室[28]在中子發生器產生的中子場環境下比較了主動式多球譜儀和被動式多球譜儀測量中子通量和能譜的差異，在允許的誤差范圍內，兩種探測器的結果基本是一致的。但是在醫用電子直線加速器產生的光中子環境中，主動式球譜儀往往不能得到滿意的測量結果，這是因為主動式多球譜儀中心的探測器有3He正比計數器構成，高能射線的直接照射和室內的光子散射形成脈沖式的光子中子混合場，與He元素通過光核反應產生質子，影響探測器的數據讀取工作。另外，過高的輻射頻率(一般在103～104MHz)會擾動相關電子器件的正常運作。因此在這種環境下一般采用被動式球譜儀來測量中子通量和能譜。Bedogni等[29]使用Bonner球譜儀測量動態的18 MV加速器動態MLC產生的中子劑量，以輸出處方為45 Gy的條件下，比較了IMRT技術與傳統放射治療產生的中子劑量差異。儀器放在SSD=80 cm的治療床平面刪，距離等中心處21 cm的位置處，結果表明IMRT技術在這一位置產生中子劑量為300 mSv，而傳統放射治療產生的貢獻為105mSv。這是因為IMRT技術要滿足相同的處方必須輸出更多的射線，隨著射野面積減小，產生的中子劑量是增加的；這是因為射野越小，機頭內部互相碰撞的粒子越多，導致產生更多的中子。Amgarou等[30]使用Bonner球譜儀測量了治療室內電中子(由電子碰撞直接產生的中子)及光中子的通量譜。Howell等[31]使用Bonner球譜儀測量了瓦里安21EX(15 MV、18 MV和20 MV)，西門子ONCOR(15 MV、18MV)以及醫科達Presice(15MV、18 MV)所產生的光中子的平均能量、中子通量及機房內周邊的劑量，以及中子源(機頭)的強度。數據表明對于不同的機器和能量檔，中子通量譜及能量譜的曲線形狀趨勢是一樣的。對于同一能量檔的不同機器，測得瓦里安加速器的數據最高，文獻認為與機頭結構如多葉光柵有關。

Takam等[32]對患者和模體同時測量了光子劑量和中子劑量。患者身上的光子劑量用LiF熱釋光和AL2 O3探測器，中子劑量用CR-39徑跡探測器，對于模體所受的中子劑量是使用25.4 cm的Bonner球譜儀來測量，球譜儀中心的探測元件是熱釋光TLD-600和TLD-700。這兩種對于熱中子的敏感度不同，TLD-600與熱中子相互作用的散射截面遠遠大于TLD-700(1380/1)，后者用來測量光子劑量。根據嵌套的球層數量不同以及中心探測器件不同，所測中子能量范圍也有所差別，使用的Bonner球譜儀探測的中子能量范圍在100 KeV和7 MeV。根據實際情況可以對多譜球層進行添加或減少以滿足所測中子能量需要。

4 展望

醫療技術在飛速發展的同時也要盡量避免其帶來的負影響，光中子作為醫用加速器產生的高能射線中不需要的粒子逐步得到重視和研究。但是與此相關的輻射防護措施并沒有得到及時地處理。蒙特卡羅模擬和測量中子劑量各有優勢，只要建立了機頭構造的模型，蒙特卡羅程序就能夠模擬所有粒子在不同位置的運動學參數，但是對于加速器機頭多葉光柵運動過程中的粒子通量和能量變化目前無法計算，只能通過實驗儀器來監測。儀器無法追蹤粒子的運動軌跡，只能測量固定位置的粒子物理參數。無論是用于基礎研究的高能物理(能量在GeV甚至TeV以上)還是醫用直線加速器產生的殺死癌細胞的X射線，蒙特卡羅模擬與實驗測量是技術上互補，數據結果上互相驗證的兩個重要工具。光中子作為X射線治療腫瘤過程中出現的“副產品”對于患者和工作人員既有劑量貢獻又有輻射危害，也是引起第二原發癌產生的重要物理因素。對于超過光核反應閾值的光子能量所產生的中子能貢獻多少劑量，以及對人體產生多少生物損害，是當前腫瘤放射治療領域不能忽視的一個研究內容。

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The research progress of photo-neutron in the modern radiotherapy field/

CHEN Ya-zheng,XU Ke, XU Jing-hui, et al// China Medical Equipment,2016,13(12):154-159.

With the rapid development of new medical accelerators and the rapid increase in the number of patients with cancer, radiotherapy has become one of the main means to cure cancer. The unceasing progressive of medical accelerator technology always considers two aspects which includes the irradiation of the tumor, at the same time, and the maximum protection for normal organs, but these progressives never solve the radiation contamination problem from high-energy radiation when treat patient. Besides, the biological effects on human tissue of secondary particles produced by high energy particles, such as photons, photoneutrons, protons and so on, also shouldn’t be neglected. These problems has been paid more and more attention and widely research. Because the internal structure of the head of accelerator is Pb elemental and the mainly target area is W (Tungsten) element, it will exceed the photon reaction threshold to produce neutrons when the photon energy reaches more than 7 MeV. This reaction is called photonuclear reaction. Foreign radiotherapy institutes have carried out a wide range studies on the dose of photo-neutrons. Based on the characteristics of particles involved in complex interactions, Monte Carlo simulation and experimental measurements are performed to study the photon flux and energy spectrum of medical accelerators. There are different distribution regulation of flux of light neutrons, energy spectrum and dose, due to different design of medical accelerator ( mainly is the interior of machine head) lead to different properties. This paper based on documents review, and the status of photon neutrons generated by medical accelerators, the radiation protection during radiotherapy and the exploration of the physical factors of the second primary cancer are expounded from Monte Carlo simulation and experimental measurement in this paper.

Photo-neutron; Photonuclear raction; Dose; Flux; Medical linear accelerator

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.12.045

1672-8270(2016)12-0154-06

R815.2

A

2016-10-10

四川省青年科技基金(2015JQ0053)“現代放療技術中引發第二原發癌風險的輻射劑量因素研究”；四川省衛生和計劃生育委員會課題(16PJ517)“醫用加速器高檔位能量(10MV)產生的中子輻射測試研究”

①四川省腫瘤醫院放療中心 四川 成都 610041

*通訊作者：dengwangpei@163.com

陳亞正，男，(1983- )，博士，助理研究員。四川省腫瘤醫院放療中心，研究方向：醫學物理及輻射防護。