早期應(yīng)用低分子肝素對胸腹腔腫瘤術(shù)后肺栓塞的預防效果研究

林國欽，林俊敏，吳黎敏，卓秀萍

·論著·

早期應(yīng)用低分子肝素對胸腹腔腫瘤術(shù)后肺栓塞的預防效果研究

林國欽，林俊敏，吳黎敏，卓秀萍

目的 探討早期應(yīng)用低分子肝素對胸腹腔腫瘤術(shù)后肺栓塞(PE)的預防效果。方法 選取2013年8月—2016年5月于福建莆田學院附屬醫(yī)院胸心外科和普通外科行胸腹腔腫瘤手術(shù)患者384例，隨機分為對照組198例與研究組186例。研究組患者術(shù)后24 h予以低分子肝素治療，對照組患者術(shù)后未予以低分子肝素治療。比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后第2、6天D-二聚體水平和凝血酶原時間(PT)，PE發(fā)生情況、治愈情況、病死情況，兩組患者術(shù)后出血情況及不良反應(yīng)/并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 時間與方法在D-二聚體上存在交互作用(P<0.05)；時間在D-二聚體上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；方法在D-二聚體上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；術(shù)后第6天研究組患者D-二聚體水平低于對照組(P<0.05)。時間與方法在PT上無交互作用(P>0.05)；時間在PT上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；方法在PT上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；研究組患者術(shù)后第6天PT長于對照組(P<0.05)。研究組患者PE發(fā)生率、病死率低于對照組(P<0.05)；兩組PE患者治愈率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者術(shù)后少量出血、大量出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)/并發(fā)癥。結(jié)論 早期應(yīng)用低分子肝素可有效降低胸腹腔腫瘤術(shù)后患者PE發(fā)生率及病死率，且未增加術(shù)后出血發(fā)生風險。

胸部腫瘤；腹部腫瘤；肺栓塞；肝素，低分子量；預防

林國欽，林俊敏，吳黎敏，等.早期應(yīng)用低分子肝素對胸腹腔腫瘤術(shù)后肺栓塞的預防效果研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：40-43.[www.syxnf.net]

LIN G Q，LIN J M，WU L M，et al.Preventive effect on pulmonary embolism of early application of low molecular weight heparin in postoperative patients undergoing thoracicoabdominal carcinoma operation[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(11)：40-43.

胸腹腔腫瘤多為惡性腫瘤，且近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前，臨床多采用外科手術(shù)治療胸腹腔腫瘤，但由于手術(shù)時間長，患者術(shù)后長期臥床易引發(fā)肺栓塞(PE)。研究表明，胸腹腔腫瘤患者行手術(shù)治療后PE的發(fā)生率是未行手術(shù)治療患者的3～5倍[1-2]。PE是指由各種栓子阻塞肺動脈而導致的一組疾病或臨床綜合征的統(tǒng)稱。研究表明，PE患者病死率較高，約占總死亡人數(shù)的15%，其病死率居全部疾病死亡原因第3位，僅次于腫瘤和心肌梗死[3]。由于我國醫(yī)療機構(gòu)對PE的認識不足，且PE無特異性臨床表現(xiàn)，故漏診率、誤診率及病死率較高。PE已成為威脅患者生命健康及生活質(zhì)量的醫(yī)療難題，也是造成基層醫(yī)院醫(yī)療糾紛的常見原因之一[4]。本研究旨在探討早期應(yīng)用低分子肝素對胸腹腔腫瘤術(shù)后PE的預防效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)經(jīng)臨床表現(xiàn)及內(nèi)鏡下病理學檢查確診為胸腹腔腫瘤；(2)行外科手術(shù)治療；(3)年齡<80歲。排除標準：(1)合并急性心肌梗死患者；(2)合并心力衰竭(心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級)患者；(3)伴有嚴重慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肝腎功能衰竭，凝血功能障礙患者；(4)妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 一般資料 選取2013年8月—2016年5月于福建莆田學院附屬醫(yī)院胸心外科和普通外科行胸腹腔腫瘤手術(shù)患者384例(胃癌176例，食管癌148例，肺癌60例)，隨機分為對照組198例與研究組186例。兩組患者性別、年齡、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、下肢靜脈血栓發(fā)生率、肥胖發(fā)生率、吸煙史陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.3 PE診斷標準 符合“2014版歐洲心臟病學會急性肺血栓栓塞癥診斷治療指南解讀”中PE的診斷標準[5]，具體如下：(1)臨床表現(xiàn)為不明原因胸悶、氣促；(2)血壓、血氧飽和度下降；(3)D-二聚體水平升高，且>0.6 mg/L；(4)患者病情允許時行肺動脈CTA檢查確診。

1.4 方法

1.4.1 手術(shù)方法 胸部惡性腫瘤(食管癌、肺癌)患者于胸腔鏡下行腫瘤根治術(shù)；腹部腫瘤(胃癌)患者于腹腔鏡下行腫瘤根治術(shù)。

1.4.2 藥物治療方法 研究組患者術(shù)后24 h予以低分子肝素(商品名：齊征；齊魯制藥有限公司生產(chǎn)；國藥準字H20030429)0.6 ml，皮下注射，1次/d，連續(xù)治療5 d。對照組患者術(shù)后未予以低分子肝素治療。

1.5 觀察指標 比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后第2、6天D-二聚體水平和凝血酶原時間(PT)，PE發(fā)生情況、治愈情況、病死情況，兩組患者術(shù)后出血情況及不良反應(yīng)/并發(fā)癥發(fā)生情況。(1)分別于術(shù)前及術(shù)后第2、6天檢測患者D-二聚體水平、PT，采用免疫比濁法檢測D-二聚體水平，試劑盒由SIEMENS公司提供；采取凝固法檢測PT，試劑盒由Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH公司提供。(2)PE治愈：患者胸悶、氣喘癥狀消失，未吸氧情況下血氧飽和度>95%，肺動脈CTA檢查示血栓消失；(3)術(shù)后出血情況：日引流量>500 ml或血紅蛋白下降>10 g/L為大量出血。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值

2 結(jié)果

2.1D-二聚體 時間與方法在D-二聚體上存在交互作用(P<0.05)；時間在D-二聚體上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；方法在D-二聚體上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；術(shù)后第6天研究組患者D-二聚體水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

Table2ComparisonofD-dimerlevelbetweenthetwogroupsbeforetreatment，after2daysand6daysoftreatment

組別例數(shù)術(shù)前術(shù)后第2天術(shù)后第6天對照組198084±036334±2081060±841研究組186080±023309±160575±336aF值F交互=754，F(xiàn)時間=1189，F(xiàn)組間=443P值P交互=003，P時間=001，P組間=004

注：與對照組比較，aP<0.05

2.2 PT 時間與方法在PT上無交互作用(P>0.05)；時間在PT上主效應(yīng)不顯著(P>0.05)；方法在PT上主效應(yīng)顯著(P<0.05)；研究組患者術(shù)后第6天PT長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

Table3ComparisonofPTbetweenthetwogroupsbeforetreatment，after2daysand6daysoftreatment

組別例數(shù)術(shù)前術(shù)后第2天術(shù)后第6天對照組198115±13120±08117±07研究組186114±10116±09122±11aF值F交互=051，F(xiàn)時間=068，F(xiàn)組間=454P值P交互=165，P時間=187，P組間=002

注：與對照組比較，aP<0.05

2.3 PE發(fā)生率、治愈率及病死率 研究組患者出現(xiàn)PE 2例(1.1%)，均屬于中低危患者；治愈2例(100.0%)；未出現(xiàn)死亡病例。對照組患者出現(xiàn)PE 10例(5.1%)，其中胃癌術(shù)后4例、食管癌術(shù)后3例、肺癌術(shù)后3例；治愈3例(30.0%)；死亡7例(70.0%)。研究組患者PE發(fā)病率、病死率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為5.006、6.698，P<0.05)；兩組PE患者治愈率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.144，P>0.05)。

2.4 術(shù)后出血情況 研究組患者術(shù)后出現(xiàn)少量出血12例(6.5%)，大量出血1例(0.5%)；對照組患者術(shù)后出現(xiàn)少量出血9例(4.5%)，大量出血1例(0.5%)。兩組患者術(shù)后少量出血、大量出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2值分別為0.674、0.002，P>0.05)。

2.5 不良反應(yīng)/并發(fā)癥 兩組患者均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)/并發(fā)癥。研究組部分患者皮下注射低分子肝素后出現(xiàn)淤斑與硬結(jié)，熱敷約5 d后消失。

3 討論

我國胸腹腔腫瘤術(shù)后患者不明原因死亡發(fā)生率較高，已成為臨床外科手術(shù)的重點、難點。研究表明，PE是導致胸腹腔腫瘤患者術(shù)后死亡主要原因之一，且由于PE的臨床癥狀缺乏特異性，故易發(fā)生漏診、誤診[6]。歐洲一項大型調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，約34%的胸腹腔腫瘤術(shù)后患者因出現(xiàn)PE而猝死，其中約59%與PE診斷不明確有關(guān)[7]。近年來，隨著臨床醫(yī)師對PE的重視及檢查技術(shù)的提高，PE檢出率呈上升趨勢。研究表明，普外科腹部手術(shù)后未予以抗凝藥物的患者PE發(fā)生率為1%，病死率為31%[8]。夏錫儀等[9]研究表明，外科手術(shù)后未予以抗凝藥物的患者PE發(fā)生率為1.4%，病死率為42.9%。本研究中對照組患者PE發(fā)生率為5.1%，病死率為70.0%。提示胸腹部腫瘤術(shù)后未予以低分子肝素的患者PE發(fā)生率、病死率均較高，故胸腹部腫瘤術(shù)后早期預防PE具有重要臨床意義。

D-二聚體是纖維蛋白在XⅢ因子作用下經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生的一種特異降解產(chǎn)物，其來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，對診斷與治療纖溶系統(tǒng)疾病具有重要意義。D-二聚體水平可反映機體凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，血栓形成時纖溶系統(tǒng)亢進，纖維酶激活，纖維蛋白溶解，進而導致D-二聚體水平升高。研究表明，D-二聚體水平診斷PE具有很高的靈敏度(79%～100%)和特異度(25%～100%)，是目前臨床監(jiān)測PE的重要觀察指標之一[2]。導致D-二聚體水平升高的影響因素較多，如腫瘤、手術(shù)、妊娠、創(chuàng)傷、長期臥床等。馬威武等[10]研究表明，PE患者D-二聚體水平明顯升高。故胸腹部腫瘤術(shù)后檢測D-二聚體水平可早期發(fā)現(xiàn)PE并及時予以治療。術(shù)后患者因手術(shù)損傷、組織因子促發(fā)機體外源性凝血途徑而引起繼發(fā)性高凝狀態(tài)，使機體產(chǎn)生大量血栓以達到自身修復目的，但這種修復是無序的，易產(chǎn)生過度激活；同時胸腹腔腫瘤患者自身處于高凝狀態(tài)，更易誘發(fā)血栓形成，引發(fā)PE。本研究中研究組患者術(shù)后第6天D-二聚體水平低于對照組，提示胸腹部腫瘤術(shù)后早期應(yīng)用低分子肝素可減少血栓形成，降低PE發(fā)生率。

低分子肝素能快速抑制血栓形成，具有生物利用度高、t1/2長、有利于減少出血量等優(yōu)點，其血藥濃度為普通肝素的2～3倍，常規(guī)使用無需監(jiān)測凝血功能，且給藥方便，國內(nèi)外指南均推薦使用低分子肝素預防血栓栓塞性疾病[11]。LEIZOROVICZ等[12]采用隨機對照試驗(RCT)對3 706例患者進行研究發(fā)現(xiàn)，使用低分子肝素后患者深靜脈血栓(DVT)發(fā)生率低于安慰劑組，未使用低分子肝素的普外科手術(shù)患者術(shù)后致死性PE發(fā)生率為0.2%～0.9%。本研究中研究組患者PE發(fā)生率、病死率低于對照組，提示胸腹部腫瘤術(shù)后早期應(yīng)用低分子肝素可預防PE的發(fā)生。

基層醫(yī)院采用低分子肝素預防PE時常存在較多顧慮，且目前我國無相關(guān)指南。KUDERER等[13]進行的Meta分析結(jié)果顯示，低分子肝素可有效降低腫瘤患者1年期病死率(P=0.000 3)，大出血發(fā)生率低于華法林組(P<0.000 1)，且發(fā)生致命性大出血者較少。雷程等[14]研究表明，689例食管癌患者性腫瘤切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為19.9%，其中胸膜腔積血占0.4%，出血發(fā)生率低。本研究中研究組1例食管癌患者術(shù)后第2天胃腸負壓引流管出現(xiàn)鮮紅色液體，引流量約為1 000 ml，當時考慮可能與低分子肝素的使用有關(guān)，后經(jīng)臨床證實為胃潰瘍出血，予以保護胃黏膜的藥物治療后未再出血。本研究中兩組患者術(shù)后少量出血、大量出血發(fā)生率間無差異，提示臨床應(yīng)規(guī)范使用低分子肝素以預防胸腹腔腫瘤術(shù)后PE的發(fā)生。研究表明，癌癥患者行手術(shù)治療后延長低分子肝素給藥時間可減少靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生(P=0.02)[15]。本研究中低分子肝素給藥時間為5 d，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦低分子肝素給藥時間為7～10 d[11]，但目前我國低分子肝素給藥時間尚無統(tǒng)一標準。

綜上所述，胸腹腔腫瘤術(shù)后早期應(yīng)用低分子肝素可降低患者PE發(fā)生率及病死率，且不增加患者術(shù)后出血的發(fā)生風險，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究未對胸腹腔腫瘤術(shù)后低分子肝素的給藥時間進行探討，存在一定局限性，有待進一步研究完善。

作者貢獻：林國欽負責進行實驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；卓秀萍負責試驗實施、評估、資料收集；林俊敏、吳黎敏進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

志謝：福建省莆田學院附屬醫(yī)院康復科許凱聲副主任醫(yī)師、普外科一區(qū)林偉主任醫(yī)師、陳金坤主任醫(yī)師、邱仙土主治醫(yī)師、鄭龍志主治醫(yī)師、黃少雄主治醫(yī)師，胸心外科謝金標主任醫(yī)師、楊天寶主治醫(yī)師、王武主治醫(yī)師參與了本研究的開展與實施，在此表示感謝。

[3]WOLFE T R，ALLEN T L.Syncope as an emergency department presentation of pulmonary embolism[J].Emerg Med，1998，16(1)：27-31.

[4]方義湖，張可麗，于海勝，等.202例醫(yī)療糾紛的病理尸檢的回顧分析[J].浙江大學學報(醫(yī)學版)，2013，42(4)：456-460.

[5]熊長明，鄭亞國，何建國，等.2014版歐洲心臟病學會急性肺血栓栓塞癥診斷治療指南解讀[J].中國循環(huán)雜志，2014，29(11)：864-866.

[6]劉雙，朱小玲，周奕，等.急診中對肺血栓栓塞癥的診斷及誤診病例分析[J].中華危重病急救醫(yī)學，2004，16(8)：464-467.

[7]COHEN A T，AGNELLI G，ANDERSON F A，et al.Venous thromboembolism(VTE)in Europe.The number of VTE events and associated morbidity and mortality[J].Thromb Haemost，2007，98(4)：756-764.

[8]LEIZOROVICZ A；SMART Venography Study Steering Committee.Epidemiology of post-operative venous thromboembolism in Asian patients.Results of the SMART venography study[J].Haematologica，2007，92(9)：1194-1200.

[9]夏錫儀，譚玉林，孫亞偉，等.低分子肝素預防外科術(shù)后患者的肺栓塞[J].中華危重病急救醫(yī)學，2011，23(11)：661-664.

[10]馬威武，臧洪學，劉強.肺栓塞患者D-二聚體水平分析[J].科技風，2015，28(15)：10.

[11]KHORANA A A.The NCCN Clinical Practice Guidelines on Venous Thromboembolic Disease：strategies for improving VTE prophylaxis in hospitalized cancer patients[J].Oncologist，2007，12(11)：1361-1370.

[12]LEIZOROVICZ A，COHEN A T，TURPIE A G，et al.Randomized，placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients[J].Circulation，2004，110(7)：874-879.

[13]KUDERER N M，KHORANA A A，LYMAN G H，et al.A meta-analysis and systematic review of the efficacy and safety of anticoagulants as cancer treatment：impact on survival and bleeding complications[J].Cancer，2007，110(5)：1149-1161.

[14]雷程，王海江，尹東，等.689例食管癌切除術(shù)后并發(fā)癥情況分析[J].中國腫瘤臨床，2009，36(18)：1040-1043.

[15]BERGQVIST D，AGNELLI G，COHEN A T，et al.Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer[J].N Engl J Med，2002，346(13)：975-980.

(本文編輯：李潔晨)

Preventive Effect on Pulmonary Embolism of Early Application of Low Molecular Weight Heparin in Postoperative Patients Undergoing Thoracicoabdominal Carcinoma Operation

LIN Guo-qin，LIN Jun-min，WU Li-min，ZHUO Xiu-ping.

Department of Cardiovascular Medicine，the Affiliated Hospital of Putian College，Putian 351100，China

LINGuo-qin，DepartmentofCardiovascularMedicine，theAffiliatedHospitalofPutianCollege，Putian351100，China；E-mail：1670282898@qq.com

Objective To evaluate the preventive effect on pulmonary embolism of early application of low molecular weight heparin in postoperative patients undergoing thoracicoabdominal carcinoma operation.Methods From August 2013 to May 2016 in the Department of Cardiothoracic Surgery and Department of General Surgery，the Affiliated Hospital of Putian College，a total of 384 postoperative patients undergoing thoracicoabdominal carcinoma operation were selected，and they were randomly divided into control group(n=198)and study group(n=186).Patients of study group received low molecular weight heparin after 24 hours of operation，while patients of control group did not receive low molecular weight heparin.D-dimer and PT before treatment，after 2 days and 6 days of treatment，incidence of pulmonary embolism，cure rate of pulmonary embolism，fatality rate of pulmonary embolism，incidence of adverse reactions/complications were compared between the two groups.Results There was interaction between time and method in D-dimer(P<0.05)；the main effects of time and method were significant in D-dimer(P<0.05)；D-dimer of study group was statistically significantly lower than that of control group after 6 days of treatment(P<0.05).There was no interaction between time and method in PT(P>0.05)；the main effect of time was not significant in PT(P>0.05)，while the main effect of method was significant in PT(P<0.05)；PT of study group was statistically significantly longer than that of control group after 6 days of treatment(P<0.05).Incidence of pulmonary embolism and fatality rate of study group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05),while no statistically significant differences of cure rate of pulmonary embolism was found between the two groups(P>0.05).No statistically significant differences of incidence of mild bleeding or massive bleeding was found between the two groups(P>0.05).No one of the two groups occurred any severe adverse reactions/complications.Conclusion Early application of low molecular weight heparin can effectively reduce the incidence of pulmonary embolism and fatality rate in postoperative patients undergoing thoracicoabdominal carcinoma operation，without increasing the risk of bleeding.

Thoracic neoplasms；Abdominal neoplasms；Pulmonary embolism;Heparin，low-molecular-weight；Prevention

福建省衛(wèi)生廳青年課題(2013-02-146)

351100福建省莆田市，福建莆田學院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(林國欽，林俊敏，卓秀萍)，微創(chuàng)外科(吳黎敏)

林國欽，351100福建省莆田市，福建莆田學院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科；E-mail：1670282898@qq.com

R 735.6 R 734.4

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.011

2016-08-06；

2016-11-15)