注射用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物對急性冠脈綜合征患者基質細胞衍生因子1α及內皮祖細胞的影響

王曉霞，劉 偉

·藥物與臨床·

注射用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物對急性冠脈綜合征患者基質細胞衍生因子1α及內皮祖細胞的影響

王曉霞，劉 偉

目的 探究注射用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物(注射用瑞替普酶)對急性冠脈綜合征患者基質細胞衍生因子1α(SDF-1α)及內皮祖細胞的影響。方法 選取2013—2015年內蒙古自治區人民醫院收治的急性冠脈綜合征患者186例，隨機分為對照組94例和治療組92例。對照組患者給予常規藥物治療，治療組患者在對照組基礎上加用注射用瑞替普酶。比較兩組患者治療前和治療24 h后心肌損傷標志物，治療前和治療7 d后心功能指標、血漿SDF-1α水平及內皮祖細胞相對數量，比較隨訪期間兩組患者主要不良心臟事件(MACE)發生情況。結果 治療前兩組患者血漿肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療24 h后治療組患者血漿CK-MB、cTnI水平低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左房室瓣舒張早期峰值血流速度與舒張晚期峰值血流速度比值(E/A比值)比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療7 d后治療組患者LVEF和E/A比值高于對照組，LVEDD短于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者血漿SDF-1α水平及內皮祖細胞相對數量比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療7 d后治療組患者血漿SDF-1α水平及內皮祖細胞相對數量高于對照組(P<0.05)。隨訪期間，兩組患者均未出現死亡病例，治療組患者再發心絞痛、再發心肌梗死、心力衰竭發生率低于對照組(P<0.05)。結論 注射用瑞替普酶能有效改善急性冠脈綜合征患者心功能，提高血漿SDF-1α水平，增加內皮祖細胞數量，且安全性較高。

急性冠脈綜合征；注射用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物；基質細胞衍生因子1α；內皮祖細胞

王曉霞，劉偉.注射用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物對急性冠脈綜合征患者基質細胞衍生因子1α及內皮祖細胞的影響[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：100-103.[www.syxnf.net]

WANG X X，LIU W.Impact of recombinant human tissue-type plasminogen activator derivative for injection(reteplase for injection)on stromal cell-derived factor-1α and endothelial progenitor cells of patients with acute coronary syndrome[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(11)：100-103.

急性冠脈綜合征是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，其作為全球心血管疾病死亡的主要原因之一，已嚴重威脅到人們的生命健康[1]。有研究證實，基質細胞衍生因子1α(SDF-1α)在血管平滑肌細胞、淋巴細胞、內皮細胞上均有表達[2]，而上述細胞均與動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關。內皮祖細胞在促進血管內皮細胞修復、新生血管生成過程中具有重要作用[3]。注射用重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物(注射用瑞替普酶)適用于治療由冠狀動脈閉塞引起的急性心肌梗死，能夠改善梗死后心室功能[4]。本研究探討了注射用瑞替普酶對急性冠脈綜合征患者SDF-1α和內皮祖細胞的影響，旨在為急性冠脈綜合征患者的有效治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡40～75歲；(2)符合2012年中華醫學會心血管病學分會制定的“非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南”中急性冠脈綜合征的診斷標準[5]。排除標準：(1)對抗血小板藥物(阿司匹林、替格瑞洛)、抗凝藥物(肝素)過敏或不能耐受者；(2)合并慢性血液系統疾病、風濕性心臟病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤者；(3)患有活動性消化性潰瘍或近期有創傷、外科手術史者；(4)合并嚴重肝、腎功能不全者。

1.2 一般資料 選取2013—2015年內蒙古自治區人民醫院收治的急性冠脈綜合征患者186例，其中男102例，女84例；年齡45～72歲，平均年齡(62.0±6.6)歲。將所有患者隨機分為對照組94例和治療組92例，兩組患者性別、年齡、體質指數、合并癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、吸煙率、收縮壓、舒張壓、空腹血糖及血脂指標比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。所有患者自愿參加本研究并簽署知情同意書面協議。

1.3 治療方法 對照組患者給予常規藥物治療，包括抗血小板藥物、硝酸酯類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)，高血壓患者給予降壓治療，糖尿病患者給予降糖治療；治療組患者在對照組基礎上加用注射用瑞替普酶18 mg靜脈推注，30 min后重復1次，共治療兩次。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為χ2值；1 mm Hg=0.133 kPa

1.5 隨訪 采用電話詢問的方式對所有患者隨訪6個月，隨訪頻率為1次/月，隨訪期間觀察并記錄患者主要不良心臟事件(MACE)發生情況，包括再發心絞痛、再發心肌梗死、心力衰竭、全因死亡等。

1.6 觀察指標 比較兩組患者治療前和治療24 h后心肌損傷標志物，治療前和治療7 d后心功能指標、血漿SDF-1α水平及內皮祖細胞相對數量，比較隨訪期間兩組患者MACE發生情況。

2 結果

2.1 心肌損傷標志物 治療前兩組患者血漿CK-MB、cTnI水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療24h后治療組患者血漿CK-MB、cTnI水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 心功能指標 治療前兩組患者LVEF、LVEDD、E/A比值比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療7d后治療組患者LVEF和E/A比值高于對照組，LVEDD短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

Table2Comparisonofmyocardialinjurymarkersbetweenthetwogroupsbeforetreatmentandafter24hoursoftreatment

組別例數 CK?MB(U/L)治療前 治療24h后 cTnI(μg/L)治療前 治療24h后對照組943659±7961425±316214±087068±024治療組923575±834 866±343 217±085052±030t值06981166102373994P值0485000008130000

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌鈣蛋白I

2.3 血漿SDF-1α水平及內皮祖細胞相對數量 治療前兩組患者血漿SDF-1α水平及內皮祖細胞相對數量比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療7 d后治療組患者血漿SDF-1α水平及內皮祖細胞相對數量高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表4)。

Table 4 Comparison of plasma SDF-1α level and relative quantity of EPCs between the two groups before treatment and after 7 days of treatment

組別例數 SDF?1α(ng/L)治療前 治療7d后 內皮祖細胞相對數量治療前 治療7d后對照組941159±791425±92047±013092±014治療組921175±831866±96048±011142±016t值133931812056322558P值0182000005740000

注：SDF-1α=基質細胞衍生因子1α

2.4 MACE發生情況 隨訪期間，兩組患者均未出現死亡病例，治療組患者再發心絞痛、再發心肌梗死、心力衰竭發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表5)。

表3 兩組患者治療前及治療7 d后心功能指標比較±s)

注：LVEF=左心室射血分數，LVEDD=左心室舒張末期內徑，E/A比值=左房室瓣舒張早期峰值血流速度與舒張晚期峰值血流速度比值

表5 兩組患者MACE發生情況比較〔n(%)〕

Table 5 Comparison of incidence of major adverse cardiovascular events between the two groups

組別例數再發心絞痛再發心肌梗死心力衰竭對照組9431(330)18(191)6(64)治療組9210(109) 8(87) 2(22)χ2值1384044793846P值000000340048

3 討論

急性冠脈綜合征的主要病理改變為冠狀動脈內不穩定的動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成，導致相應供血區心肌急性缺血損傷甚至梗死，該病具有起病急驟、預后差、致殘率及致死率高等特點，是最嚴重的心血管疾病之一[6]。急性冠脈綜合征患者冠狀動脈病變范圍廣泛，常導致微血管及心肌損傷，行經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)支架置入難度大、再狹窄發生率高、預后差，故目前其治療主要依靠藥物。注射用瑞替普酶是利用基因重組技術對人組織型纖溶酶原激酶分子結構進行改進而形成的新一代重組非糖基化纖溶酶原激活物，能快速開通閉塞的血管并恢復血液循環，且不需要根據患者體質量調整用藥劑量[7-8]。本研究結果顯示，治療后治療組患者血漿CK-MB、cTnI水平低于對照組，LVEF和E/A比值高于對照組，LVEDD短于對照組，提示注射用瑞替普酶能有效改善急性冠脈綜合征患者心功能。

綜上所述，注射用瑞替普酶能有效改善急性冠脈綜合征患者心功能，提高血漿SDF-1α水平，增加內皮祖細胞數量，且安全性較高。本研究不足之處為觀察時間較短，且為單中心研究，今后仍需進行多中心研究以進一步證實注射用瑞替普酶對急性冠脈綜合征患者SDF-1α及內皮祖細胞的遠期影響。

[1]陳丹丹，王敬萍.免疫功能失調與急性冠脈綜合征發病關系的研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2009，7(4)：405-407.

[2]呂運成，王佐.基質細胞衍生因子1α與動脈粥樣硬化[J].中國動脈硬化雜志，2005，13(4)：523-525.

[3]周曉峰，王佐.內皮祖細胞在動脈粥樣硬化進程中的作用[J].中國動脈硬化雜志，2007，15(12)：940-942.

[4]李淑娟，謝秀峰，陳鳳英，等.重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物靜脈溶栓治療急性心肌梗死的療效觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12(8)：952-954.

[5]中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2012，40(5)：353-367.

[6]郝世同，姜峰.急性冠脈綜合征162例臨床分析[J].中國基層醫藥，2015，22(15)：2292-2295.

[7]吉偉青.重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物(rPA)在急性心肌梗死溶栓治療中的作用分析[J].臨床醫學工程，2013，20(11)：1407-1408.

[8]劉忠芬，高桂敏，曲海虎，等.國產重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物臨床應用療效觀察[J].醫學信息，2013，26(1)：59-60.

[9]LIEPELT A，TACKE F.Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) as a target in liver diseases[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2016，311(2)：G203-209.

[10]李國華，王佐，王北冰，等.基質細胞衍生因子1α對氧化型低密度脂蛋白誘導內皮細胞與單核細胞粘附的影響[J].中國動脈硬化雜志，2007，15(7)：487-490.

[11]CHEN X，LIU J，YUE L，et al.Phosphatidylinositol 3-Kinase and Protein Kinase C Signaling Pathways Are Involved in StromalCell-derived Factor-1α-mediated Transmigration of Stem Cells from Apical Papilla[J].J Endod，2016，42(7)：1076-1081.

[12]李文華，張群輝，戎浩，等.內皮祖細胞與高血壓病的應用研究進展[J].中國組織工程研究，2016，20(15)：2273-2280.

[13]崔斌，黃嵐，宋耀明，等.冠心病患者循環內皮祖細胞與相關危險因素及冠狀動脈病變的關系[J].中華心血管病雜志，2005，33(9)：785-788.

[14]王海濱，胡小燕，任國瑞，孫元芬，康維強.急性冠脈綜合征患者外周血內皮祖細胞與冠狀動脈病變程度的關系研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2014，22(11)：12-13.

[15]BEREZIN A E，SAMURA T A，KREMZER A A，et al.An association of serum vistafin level and number of circulating endothelial progenitor cells in type 2 diabetes mellitus patients[J].Diabetes Metab Syndr，2016，10(4)：205-212.

[16]崔斌，黃嵐，宋耀明，等.冠心病患者循環內皮祖細胞與尿酸檢測及相關性[J].中國動脈硬化雜志，2006，14(1)：57-60.

(本文編輯：謝武英)

Impact of Recombinant Human Tissue-type Plasminogen Activator Derivative for Injection(Reteplase for Injection)on Stromal Cell-derived Factor-1α and Endothelial Progenitor Cells of Patients with Acute Coronary Syndrome

WANG Xiao-xia，LIU Wei.

The People′s Hospital of Inner Mongolia，Hohhot 010017，China

Objective To analyze the impact of recombinant human tissue-type plasminogen activator derivative for injection(reteplase for injection)on stromal cell-derived factor-1α(SDF-1α)and endothelial progenitor cells(EPCs)of patients with acute coronary syndrome.Methods A total of 186 patients with acute coronary syndrome were selected in the People′s Hospital of Inner Mongolia from 2013 to 2015，and they were randomly divided into control group(n=94)and treatment group(n=92).Patients of control group received conventional medical treatment，while patients of treatment group received extra reteplase for injection based on that of control group.Myocardial injury markers before treatment and after 24 hours of treatment，index of cardiac function，plasma SDF-1α level and relative quantity of EPCs before treatment and after 7 days of treatment，and incidence of major adverse cardiovascular events(MACE)during the follow-up were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of plasma level of CK-MB or cTnI was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while plasma levels of CK-MB and cTnI of treatment group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of LVEF，LVEDD or E/A ratio was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after 7 days of treatment，LVEF and E/A ratio of treatment group were statistically significantly higher than those of control group，while LVEDD of treatment group was statistically significantly shorter than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of plasma SDF-1α level or relative quantity of EPCs was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while plasma SDF-1α level and relative quantity of EPCs of treatment group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).No one of the two groups died during the follow-up，the incidence of recurrent angina pectoris，recurrent myocardial infarction and heart failure of treatment group was statistically significantly lower than that of control group,respectively(P<0.05).Conclusion Reteplase for injection can effectively improve the cardiac function，plasma SDF-1α and relative quantity of EPCs of patients with acute coronary syndrome，and is relatively safe.

Acute coronary syndrome；Recombinant human tissue-type plasminogen activator derivative for injection(reteplase for injection)；Cell-derived factor-1alpha；Endothelial progenitor cells

010017內蒙古自治區呼和浩特市，內蒙古自治區人民醫院

R 542.2

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.027

2016-07-16；

2016-11-04)