中醫藥防治腫瘤患者化療肝損害研究進展

楊 振 賀用和

中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科 （北京，100053）

中醫藥防治腫瘤患者化療肝損害研究進展

楊 振 賀用和△

中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科 （北京，100053）

我國是惡性腫瘤高發國家，在中國癌癥已成為疾病死因之首。據統計，2000年至2011年間惡性腫瘤發病率增長明顯，死亡率雖從2006年起有所下降，但腫瘤患者死亡例數從51090例增長至88800例，增長依然明顯［1］。

惡性腫瘤的化學藥物治療（簡稱化療）可以追溯到20世紀40年代，經歷了70年發展，化療作為癌癥的主要治療手段之一，已經確立了其在惡性腫瘤治療中的地位。化療在消滅腫瘤細胞的同時，也有諸多的不良反應。肝臟是人體重要的器官之一，大多數的化療藥物必須通過肝臟代謝，活化或滅活。如果化療藥物的負載超過了肝臟的代償能力，則容易導致肝損害。化療所引起的肝損害主要表現為肝細胞受損、膽汁淤積、過敏、肝脂肪變性、靜脈閉塞、肝纖維化等，尤以肝細胞受損為主［2～4］。容易引起肝功能異常的化療藥物有左旋門冬酰胺酶（L-ASP）、氯乙亞硝脲（BCNU）、阿糖胞苷（Ara-C）、依托泊苷（VP-16）、6-巰基嘌呤（6-MP）、甲氨蝶呤（MTX）、更生霉素（ACTD）、鏈脲霉素（STZ）和長春新堿（VCR）［5］。西醫臨床的保肝藥物有基礎代謝類藥物、肝細胞膜保護劑、解毒保肝藥物、利膽護肝藥物、抗炎護肝藥物等［6］，而臨床中以多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽、復方甘草酸單銨、熊去氧膽酸較為常用。

中醫認為，肝為剛臟，體陰而用陽，主疏泄與藏血，調暢一身之氣機，化療藥物作為外來毒邪，主要經消化道與血液途徑并首先影響脾胃，致脾胃功能受損，脾失健運，胃失和降，進而影響肝膽，致肝失條達之功，膽失排泄之能，脾氣不升，胃氣不降，則見惡心嘔吐、食欲不振、腹部脹滿；肝氣郁滯，停結脅下，可見脅肋不適或脹滿疼痛；脾失健運，水濕停聚，郁而化熱，濕熱郁蒸，肝膽疏泄不利，膽汁不能順入腸道而反逆流入血，隨血流而外溢于全身，則形成身目盡黃、口干口苦等癥。［7］

肝損害是惡性腫瘤化療后常見的不良反應之一，西醫除常規保肝藥物治療外并無其他特殊治療方案，中醫藥減少化療肝損害有其獨特的優勢，我們結合中醫藥防治化療肝損害的特點，從實驗研究、臨床治療兩個方面作一綜述。

1 中醫藥防治腫瘤化療肝損害的實驗研究

1.1 中藥對順鉑所致肝損害的防護作用 順鉑作為常用的化療藥物，其引起肝損害的作用機制主要體現在其會引起線粒體的脂質過氧化、損傷三磷酸腺苷酶（ATPase）活性，破壞線粒體DNA和胞內鈣平衡，細胞缺少能量從而使谷胱苷肽（GSH）的合成中斷［8］，一系列活性氧簇（ROS）和自由基增多，脂質過氧化產物丙二醛（MDA）提高［9］。

張瑾［10］觀察舒肝寧注射液對順鉑中毒小鼠肝臟損傷的防護作用證明舒肝寧注射液低、高劑量組的小鼠血清中血清白蛋白（Alb）含量減少、球蛋白含量增加、白球比值升高，且舒肝寧注射液高劑量組小鼠血清中天冬氨酸轉氨酶（AST）活性降低，肝組織病理形態改善。張露蓉等［11］研究玉屏風散對順鉑所致肝癌小鼠臟器氧化損傷的防護作用發現，玉屏風散能明顯降低順鉑干預的肝癌小鼠肝臟組織中MDA含量和超氧化物歧化酶（SOD）活力，明顯增加肺組織中SOD活力。姚曉敏等［12］研究黃芩苷與橙皮苷對順鉑所致小鼠肝損害的防護作用發現，黃芩苷和橙皮苷可顯著抑制順鉑引起小鼠血清丙氨酸轉氨酶（ALT）和AST水平升高，減少MDA的形成，恢復抗氧化酶SOD的活性，并抑制GSH的耗竭，但黃芩苷的作用比橙皮苷更顯著。此外，黃芩苷和橙皮苷明顯減輕肝臟水樣空泡樣變性、炎癥浸潤和壞死。孫麗萍等［13］通過觀察四物合劑對化療藥物順鉑肝毒性的作用發現，注射順鉑7日后小鼠肝臟中SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）活性及GSH含量下降，MDA含量升高，同時給予四物合劑小鼠肝臟中SOD含量上升，GSH-PX活性及GSH含量、MDA含量均下降；順鉑小鼠肝線粒體中NADH脫氫酶復合體（復合體Ⅰ）活性升高，琥珀酸脫氫酶復合體（復合體Ⅱ）活性下降，四物合劑可減弱該反應。劉應柯等［14］應用加味小柴胡湯對順鉑、阿霉素所致大鼠肝腎損傷模型的防護作用研究發現，給大鼠順鉑或阿霉素，皆可導致肝腎功能與結構損害，SOD及GSH-px活性及GSH含量下降，MDA含量升高；二者呈明顯正相關，應用加味小柴胡湯則可明顯減輕肝腎功能及組織損害，升高總抗氧化能力（T-AOC）、SOD、GSH-PX活性及GSH含量，降低MDA含量。

1.2 中藥對環磷酰胺（CTX）所致肝損害的防護作用 環磷酰胺亦為常用化療藥物，其經細胞色素P450代謝生成的丙烯醛、磷酰胺芥子氣、氯乙醛具有很強的親電子能力，除可促發肝細胞胞內脂質過氧化外，還能結合耗竭肝組織內的抗氧化物GSH，造成肝細胞小灶性壞死、炎性細胞浸潤以及引起肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）在肝組織中的降低和血清中的升高［15］。

刁繼紅等［16］通過觀察金頂側耳多糖對環磷酰胺所致小鼠肝損害的影響發現，與模型組比較，低劑量金頂側耳多糖能明顯降低小鼠肝組織中MDA含量和提高GSH含量；高劑量金頂側耳多糖能對環磷酰胺造模小鼠的肝微粒體CYP2E1活性有顯著性提高作用；各劑量金頂側耳多糖能對環磷酰胺造模小鼠的肝微粒體CYP3A活性均有顯著性的提高作用；各劑量金頂側耳多糖對肝細胞超微結構損害較輕。楊潔文等［17］觀察柴胡垂盆湯對異環磷酰胺致小鼠肝損害動物模型的防護作用發現，中藥治療組較模型組血清學測試及病理學表現均存在顯著性差異，柴胡垂盆湯對異環磷酰胺所致小鼠肝損害有防護作用。

1.3 中藥對其他類化療藥物所致肝損害的防護作用 張金芝等［18］通過觀察天麻素對長春新堿致大鼠肝損害的影響發現，使用天麻素治療組大鼠體重有明顯增長，ALT含量和AST／ALT與對照組比較均有不同程度降低，肝組織形態學變化相對于對照組有不同程度的改善。孫成春等［19］通過大鼠硫唑嘌呤合用丹參注射液，觀察血清肝功能指標及MDA、全血GSH的變化，結果單用硫唑嘌呤組大鼠ALT，AKP，MDA均明顯升高，Alb，GSH明顯降低；硫唑嘌呤合用丹參注射液組指標接近正常對照組水平，表明丹參對硫唑嘌呤肝損害有防護作用。

雖然上述實驗研究都證明了中藥在動物模型中均有顯著的療效，但是其研究主要集中于動物實驗，且化療藥物也集中在順鉑、環磷酰胺等較為常用的藥物，并沒有涉及細胞生物學領域，也鮮少有相關作用機制的研究，使得中藥在防治化療藥物所致肝損害的作用上，并不能得到普遍的認可。

2 中藥防治腫瘤患者化療肝損害的臨床研究

2.1 中藥復方 化療藥物肝損害是因藥毒侵犯機體，臟腑功能失調，氣血運行受阻，水濕代謝失常而形成的以脅痛、黃疸為主癥的一組證候群。其基本病機可概括為正虛邪盛，肝失疏泄，肝郁氣滯或侮脾犯胃，濕熱內蘊，牽及肝膽或肝胃不和，失之升降，或邪毒未盡，正邪相博，久之肝體受損，肝絡失和，故中醫辨證應以清肝利膽、疏肝理氣、調和肝脾、滋補肝腎陰虛為基本治則［20］。

陳麗［21］以柔肝健脾立論，應用二白湯（白芍、炒白術、生甘草、茵陳、茯苓、當歸、川芎、柴胡）治療化療藥物引起的肝損害。柔肝健脾法可以改善肺癌及食管癌化療患者的臨床癥狀，能降低藥物性肝損害患者ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil等肝功能指標，提高中醫證候療效，且無任何毒副作用。王建軍等［22］將40例行肝癌化療栓塞術（TACE）治療的晚期HCC患者隨機分為兩組，治療組患者應用TACE＋運脾清肝湯，對照組患者應用TACE＋水飛薊賓葡甲胺鹽片，療程結束后復查肝功能對照分析。結果顯示TACE會引起肝功能損害，并隨著次數增多逐漸加重。應用中藥運脾清肝湯可以顯著緩解肝功損害進程。彭海燕等［23］將確診為惡性腫瘤并接受化療、出現肝功能損害的患者78例隨機分為治療組40例與對照組38例，治療組患者在常規西醫保肝治療的基礎上口服中藥養肝化瘀劑，比較兩組患者治療前后的臨床癥狀體征、血清肝功能指標、患者KPS評分情況。結果顯示治療組患者肝功能改善總有效率（87.5%）明顯高于對照組（65.8%），且治療組在改善患者癥狀體征、降低血清轉氨酶、膽紅素，升高白球蛋白比例，提高患者KPS評分情況方面均優于對照組。顧文靜［24］運用自擬補肝方（生黃芪、玄參、當歸、白芍、陳皮、杞子、山萸肉、垂盆草、生山楂、五味子、生麥芽、生甘草）治療乳腺癌化療后肝損害，結果其總體有效率在96.6%。陳婧等［25］觀察自擬護肝方（黨參、白術、茯苓、當歸、山楂、神曲、丹參、白芍、五味子、大棗）對大劑量甲氨蝶呤化療后肝損害患者的臨床療效，結果顯示在治療有效率、谷丙轉氨酶復常天數、化療后的不良反應發生率及KPS評分方面，中藥加化療方案明顯優于單純化療方案。趙遠紅等［26］對60例腫瘤化療患者隨機分為西藥組、中藥組。西藥組患者給予硫普羅寧、還原型谷胱甘肽，中藥組按毒熱熾盛、濕毒內蘊、肝郁脾虛、陰虛四型施治用藥，化療第28天查肝功能顯示，中藥組ALT、AST、ALP、TBil與化療前對比均有顯著差異，西藥組與化療前肝功能對比無明顯差異。黃智芬等［27］采用茵陳蒿湯加味結合西藥治療惡性腫瘤化療所致肝損害30例，并與單純采用西藥護肝治療30例作對照比較觀察，結果顯示治療組總有效率（86.7%）明顯高于對照組（60.0%）。

2.2 中藥制劑

2.2.1 舒肝寧注射液 姚文超［28］將65例滋養細胞腫瘤患者，隨機分為觀察組與單純化療組，觀察組在化療開始時即給予舒肝寧注射液，兩組在化療前檢查肝功能均正常，分別于化療后1周、2周查肝功能，比較兩組肝功能改變情況，結果顯示觀察組肝功能ALT較對照組明顯降低。王凱等［29］將62例晚期胃癌化療患者隨機分為兩組，兩組患者均接受DCF方案（多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶、順鉑）治療，治療組患者（31例）在此基礎上加用舒肝寧注射液治療，對照組患者（31例）靜滴維生素C注射液，觀察兩組患者化療后肝功能改善情況。結果顯示兩組患者治療后ALT、TBil較治療前均有所上升，但治療組患者治療后ALT、TBil兩項指標均低于對照組。

2.2.2 苦參堿提取物相關制劑 曹亮等［30］將TACE術治療的原發性肝癌患者80例，根據TACE術后是否聯合應用復方苦參注射液分為觀察組和對照組。結果顯示觀察組肝功能情況明顯優于對照組。郭曉冬等［31］采用自身對照的方法，將83例腫瘤患者用同一化療方案連續進行兩個周期化療。第1周期僅單用化療，第2周期在化療同時加用苦參素葡萄糖注射液保肝，觀察化療后肝功能變化。結果保肝組肝功能損害的發生率（10.84%）明顯低于單純化療組（25.30%），且其肝損害程度明顯輕于化療組。王雪紅［32］觀察復方苦參注射液聯合CAF方案（環磷酰胺CTX、阿霉素ADM、5-氟尿嘧啶5-Fu）與單純CAF方案化療對乳腺癌肝損害的影響，結果顯示復方苦參注射液聯合CAF方案化療較單純CAF方案化療肝損害小。

2.2.3 其他 張春霞等［33］將195例確診為惡性腫瘤并接受化療患者分3組，預防組患者于化療前1周而治療組患者在發現肝功異常后開始使用護肝寧片，對照組患者單純化療。結果提示治療組患者67.9%肝功能正常，有效率78.1%，預防組患者84.9%肝功能正常，對照組患者2.5%肝功能正常。楊潔等［34］予對照組21例患者以凱西萊注射液治療，治療組22例加用益腎養肝合劑治療。在化療前、化療后兩周及化療后第4周分別檢驗肝功能和觀察患者生活質量變化。結果顯示治療組總有效率（86.3%）明顯高于對照組（57.1%）。

2.3 與西藥保肝藥物聯用 胡文靜等［35］將確診為惡性腫瘤并接受化療、出現肝功能損傷的患者61例，隨機分為治療組31例和對照組30例，兩組患者均給予常規西藥保肝治療，治療組在此基礎上口服中藥疏肝健脾解毒方。兩周后觀察并比較兩組患者肝功能改善情況。結果顯示治療后兩組患者ALT、AST均較治療前明顯下降，治療組患者ALT的改善程度明顯優于對照組。治療組患者肝功能改善總有效率（87.10%）明顯高于對照組（60.00%）。高清［36］對30例乳腺癌術后化療藥物性肝損害患者給予疏肝健脾、清熱解毒、利濕化瘀中藥聯合西藥甘草酸二銨膠囊治療，療程為14天；觀察臨床癥狀及肝功能變化，并判定臨床療效。結果顯示30例患者經過治療，臨床總有效率達93.3%，AST、ALT水平明顯下降。閆祝辰［37］選擇Ⅰ、Ⅱ度化療藥物性肝損害的患者30例，隨機給予一般處理、口服多烯磷酯膽堿膠囊和多烯磷酯膽堿膠囊聯合中藥一貫煎3種方法治療，治療兩周。治療前后分別測定患者血清轉氨酶水平。結果顯示一貫煎與多烯磷酯膽堿膠囊合用對肝功能改善具有協同作用，療效優于對照組和多烯磷酯膽堿膠囊單藥組。

由于化療藥物導致肝損害的情況較為普遍，而中藥對其轉歸有著自身的優勢。從中藥湯劑，協方制劑，與西藥聯合運用上，都有大量的臨床研究，并取得了許多相對滿意的結果。

3 討論

中醫藥是綜合治療惡性腫瘤中不可缺少的一部分，而在防治腫瘤化療肝損害上有自己的優勢，大量的研究證實了中醫中藥在減少肝損害所引起的臨床表現，降低相關生化指標上有顯著的效果。但是，由于臨床研究設計的復雜性，沒有相對完善的評價體系，使得中醫中藥的治療優勢并沒有得到十分嚴謹的論證。從現有的文獻上來看，中醫藥在防治惡性腫瘤化療肝損害的研究仍有很大的發展空間。筆者認為，在實驗研究上，應適當運用細胞生物學的相關方法，注重研究中藥防治化療肝損害的作用機制，且相關化療藥物也應多樣化。在臨床研究上，研究設計可以進行前瞻性的隨機對照研究，引進單盲或者雙盲的研究方式，從而降低偏移，使研究結果更加可靠。此外，在借鑒現代醫學研究方式的同時，應從整體觀念與辨證論治的思維方法出發，注重對化療藥物所致肝損害中醫證候進行分析研究，以指導臨床實踐。

［1］ Chen W，Zheng R，Baade PD，etal.Cancer statistics in China，2015［J］.CA Cancer JClin，2016，66（2）：115－132.

［2］ Edmundo A.Rodriguez-Frias，William M.Lee.Cancer Chemotherapy I：Hepatocellular Injury［J］.Clin Liver Dis，2007，11：641－62.

［3］ Edmundo A.Rodriguez-Frias，William M.Lee.Cancer Chemotherapy II：Atypical Hepatic Injuries［J］.Clin Liver Dis，2007，11：663－676.

［4］ Paul DK，Michael CP.Hepatotoxicity of Chemotherapy［J］.The Oncologist，2001，（6）：162－176.

［5］ 王哲海，孔莉，于金明，等.腫瘤化療不良反應與對策［M］.濟南：山東科學技術出版社，2002：145－148.

［6］ 湯靜，朱玲，胡珊珊，等.藥物性肝病的發病類型及保肝藥物的作用機制［J］.世界華人消化雜志，2015，23（19）：3046－3052.

［7］ 祿保平.藥物性肝損傷辨治探微［J］.江蘇中醫藥.2008.40（8）：40－41.

［8］ Zicca A，Cafaggi S，MariggiòMA，et al.Reduction of cisplatin hepatotoxicity by procainamide hydrochloride in rats［J］.Eur JPharmacol，2002，442（3）：265－272.

［9］ Pratibha R，Sameer R，Rataboli PV，et al.Enzymatic studies of cisplatin induced oxidative stress in hepatic tissue of rats［J］.Eur JPharmacol，2006，532（3）：290－293.

［10］ 張瑾.舒肝寧注射液對順鉑中毒小鼠肝臟損傷的保護作用［J］.中國藥房，2016，27（07）：920－922.

［11］ 張露蓉，湯瀅，江國榮.玉屏風散對順鉑所致肝癌小鼠臟器氧化損傷的保護作用［J］.中國中西醫結合雜志，2012，32（5）：647－651.

［12］ 姚曉敏，曲均革，凌慶枝，等.黃芩苷與橙皮苷對順鉑所致小鼠肝損傷的保護作用比較［J］.遼寧中醫藥大學學報，2011，13（6）：59－61.

［13］ 孫麗萍，王繼峰，牛建昭，等.四物合劑對順鉑肝毒性作用的實驗研究［J］.中醫藥學報，2008，36（06）：15－18.

［14］ 劉應柯，董紅兵，張喜卿，等.加味小柴胡湯對順鉑、阿霉素致大鼠肝腎損害的保護作用［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2008，14（5）：364－366.

［15］ Senthilkumar S，Devaki T，Manohar BM，et al.Effect of squalene on cyclophosphamide－induced toxicity［J］.Clin Chim Acta，2006，364（1）：335－342.

［16］ 刁繼紅，劉佳，劉爽，等.金頂側耳多糖對環磷酰胺中毒小鼠肝保護作用的實驗研究［J］.時珍國醫國藥，2011，22（9）：2296－2297.

［17］ 楊潔文，劉云霞.柴胡垂盆湯對異環磷酰胺所致小鼠肝損傷保護作用的研究［J］.浙江中醫雜志，2013，48（12）：906－907.

［18］ 張楚君，張金芝，鄭衛紅，等.天麻素對長春新堿致大鼠肝損傷的保護作用［J］.實用腫瘤雜志，2012，27（5）：521－525.

［19］ 孫成春，陳冬梅，曲在屏，等.丹參注射液對硫唑嘌呤大鼠肝損傷的保護作用［J］.中國中藥雜志，1996，21（8）：496－498，512.

［20］ 周俐斐，何福根，蘆柏震.中藥及復方防治化療性肝損傷的研究進展［J］.中華中醫藥學刊，2014，32（6）：1373－1375.

［21］ 陳麗.柔肝健脾法治療化療藥物肝損害的臨床研究［J］.社區醫學雜志，2012，10（12）：20－22.

［22］ 王建軍，劉培秀，惠偉，等.中藥運脾清肝湯治療原發性肝細胞癌TACE術后肝損害的臨床研究［J］.中國醫藥指南，2014，12（12）：279－280.

［23］ 彭海燕，張曉春，黃春香，等.養肝化瘀法治療HBsAg陽性腫瘤患者化療肝損害［J］.中華中醫藥學刊，2010，28（3）：518－520.

［24］ 顧文靜.補肝方治療乳腺癌合并藥物性肝損害30例［J］.中醫臨床研究，2011，3（13）：76－77.

［25］ 陳婧，劉云霞，姚勇偉，等.自擬護肝方治療骨肉瘤大劑量甲氨蝶呤化療后藥物性肝損傷的臨床觀察［J］.中國中醫藥科技，2015，22（2）：180－181.

［26］ 趙遠紅，賈英杰，孫一予，等.中醫辨證防治化療藥物肝毒性60例臨床觀察與思考［J］.遼寧中醫雜志，2009，36（12）：2124－2126.

［27］ 黃智芬，黎漢忠，譚志強，等.茵陳蒿湯加味治療腫瘤化療藥物所致肝損害30例［J］.中西醫結合肝病雜志，2011，21（1）：48－50.

［28］ 姚文超.舒肝寧對滋養細胞腫瘤化療肝臟保護作用的臨床觀察（D）.遼寧中醫藥大學，2012.

［29］ 王凱，張百紅，陳龍，等.舒肝寧注射液治療晚期胃癌患者DCF方案（多烯紫杉醇、5-氟尿密度、順鉑）治療所致藥物性肝損傷臨床療效觀察［J］.陜西中醫，2016，37（2）：133－134.

［30］ 曹亮，郭彥偉，王志偉，等.復方苦參注射液防治肝動脈栓塞化療術對中晚期肝癌患者肝損害臨床觀察［J］.中國中醫藥信息雜志，2014，21（06）：98－99.

［31］ 郭曉冬，蔣霆輝，張微微，等.苦參素葡萄糖注射液預防化療性肝損的臨床觀察［J］.中國臨床藥理學雜志，2010，26（5）：336－338.

［32］ 王雪紅.復方苦參注射液聯合CAF方案化療對乳腺癌肝損害臨床觀察［J］.中國社區醫師（醫學專業），2010，12（25）：140－141.

［33］ 張春霞，姜玉華，張琛.護肝寧防治化療性肝損害效果觀察［J］.藥物流行病學雜志，2006，15（2）：76－77.

［34］ 楊潔，賈英杰.益腎養肝合劑輔治化療后肝損害臨床研究［J］.實用中醫藥雜志，2010，26（6）：390－391.

［35］ 胡文靜，謝麗，胡靜，等.中西醫結合治療化療藥物性肝損傷31例臨床觀察［J］.江蘇中醫藥，2014，46（12）：43－44.

［36］ 高清.中西醫結合治療乳腺癌術后化療藥物性肝損害30例［J］.上海中醫藥雜志，2013，47（6）：38－40.

［37］ 閆祝辰.一貫煎和易善復合用治療化療藥物性肝損傷的臨床研究［J］.實用肝臟病雜志，2006，9（5）：306－308.

10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.023

2016－08－06 編輯：黃育華）

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