炎性因子水平在失眠療效評價中的應用思考

吳霜 高靜

炎性因子水平在失眠療效評價中的應用思考

吳霜 高靜

基于炎性因子在睡眠生理性調節中的重要作用，圍繞與睡眠有關的主要炎性因子，闡述其對睡眠的影響及調節機制，從而探討炎性因子水平在失眠療效評價中的應用意義。

失眠；炎性因子；療效評價

失眠是最常見的睡眠障礙，中國睡眠研究會公布的最新睡眠調查結果顯示，中國成年人失眠發生率高達38.2%。據報道[1]，失眠是影響人們身心健康、生活質量和工作效率的首要問題。長期慢性失眠還將導致免疫系統功能減弱、記憶力下降、認知功能下降等諸多問題[2]，給社會造成了巨大的經濟和醫療負擔[3]。隨著醫學界對失眠的廣泛關注，人們越來越多的把目光投向失眠與炎性反應、終末器官發病率的關系，尤其是在神經認知、新陳代謝、心血管疾病及其并發癥等方面[4]。目前為止，已有大量研究證實睡眠與炎性因子之間的緊密關系，但是通過炎性標志物對失眠與炎性反應水平的評估還非常匱乏[5-6]。因而本文將重點闡述炎性因子水平在失眠療效評價中的重要意義。

1 炎性因子與睡眠的關系

研究表明，睡眠與免疫系統間存在著雙向聯系，即免疫系統的激活可改變睡眠，而睡眠不足也會對免疫系統造成影響[7]，炎性因子則是這種雙向作用中至關重要的介質[8]。炎性因子參與機體的多種生理病理過程，具有廣泛的生物學效應，其不但是人體重要的免疫調節因子，且對中樞神經有著廣泛的調節作用[9]。動物實驗表明，將小鼠剝奪一周睡眠后，小鼠可因免疫功能受損而導致感染死亡[10]。而人體在感染的初期常常會出現嗜睡、全身無力等癥狀，這種在睡眠上的改變則認為是病原體刺激免疫系統而引發的適應性反應[11]。除此之外，研究發現，人體免疫系統隨著睡眠覺醒周期而發生著改變，免疫細胞通常在傍晚的時候活躍，而在早上的時候減弱，其中炎性因子水平的晝夜節律變化與睡眠覺醒周期的變化相一致，這一結果更有利的說明了炎性因子在睡眠調節中的重要作用[12]。

2 與睡眠相關的主要炎性因子

2.1 腫瘤壞死因子(TNF) TNF主要包括TNF-α和TNF-β兩類，前者主要由巨噬細胞產生，而后者主要由淋巴細胞產生，兩者氨基酸序列不同但生物學作用相似，其中TNF-α生物學活性更為活躍。研究發現[13]，機體內TNF水平呈晝夜節律變化，即通常在入睡前達到峰值，而在日間處于較低水平。此外，動物實驗表明[14]，在兔腦室和靜脈注入TNF-α時可延長非快速動眼(NREM)睡眠，而使用TNF抗體或可溶性TNF受體等抑制TNF作用，將縮短動物自發性睡眠或睡眠剝奪后的睡眠回升。TNF促進睡眠的機制，考慮與其增加了腦內5-羥色胺(5-HT)的合成及其代謝產物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)的含量有關，同時在中樞可能存在免疫增強-TNF增多-5-HT更新率增加慢波睡眠(-SWS)途徑[15]。

2.2 白細胞介素-1(IL-1) IL-1具有廣泛的生物學活性，其不僅參與機體免疫反應，在生理狀態還能調節睡眠、大腦發育、胃腸道功能及內分泌等。研究證實[16]，IL-1是一種促睡眠因子，人體血漿IL-1在睡眠啟動時達到峰值，強制禁睡后血漿IL-1水平升高，接受IL-1治療的病人則出現嗜睡、發熱等癥狀。有報道[17]認為IL-1的促睡眠作用可能是通過對前列腺素(PG)、神經遞質、其他炎性因子及下丘腦-垂體-內分泌系統的影響而達到促進SWS的作用。另外，免疫組化和電生理方面的研究證實[18]，IL-1可通過抑制促進覺醒的神經核團而發揮促進NREM睡眠的作用。但是有學者發現[19]，低劑量的IL-1可以促進睡眠，而高劑量則可抑制睡眠，IL-1可能是疾病的原因也可能是疾病的結果。

2.3 白細胞介素-2(IL-2) IL-2主要由活化的T細胞產生并具有廣泛的生物學活性，其與不同受體結合所產生的生物學效應不盡相同[20]。IL-2的主要生理功能是促進炎癥細胞的增殖反應，在炎性反應中有著重要的作用。慢性失眠常引起機體炎性反應及免疫功能的變化，從而改變機體炎性因子的分泌水平而對失眠產生重要的調控作用[21]。同時動物實驗表明[22]，給兔藍斑注射外源性IL-2可導致NREM睡眠的延長，由此可以推斷外源性IL-2可對睡眠起到調節作用。但是IL-2與睡眠之間的關系還有待進一步研究。

2.4 白細胞介素-6(IL-6) IL-6主要由單核細胞分泌產生，可參與機體內多種反應，如應激反應、免疫應答反應、造血過程等。在生理情況下，Hogan[23]發現，IL-6參與睡眠調節的作用與劑量有關，將有效劑量人工合成的IL-6(100 ng和500 ng)注入大鼠腦室將顯著延長NREM睡眠，而低劑量IL-6(50 ng)則無影響。在病理情況下，研究發現[24]，慢性失眠、急性或慢性睡眠剝奪、慢性痛癥、心理應激等情況均可導致體內IL-6分泌水平的增高。對于失眠而言，夜晚睡眠不足或是白天睡眠過多，機體內血循環的IL-6水平較高，且睡眠質量越差、睡眠時間越少，血清中IL-6水平越高[25]。由此可見，IL-6水平的高低與睡眠有著密切的關系。

2.5 核轉錄因子(NF-B) NF-B為一個轉錄因子蛋白家族成員，通過多種信號轉導途徑介導炎癥反應、免疫應答、氧化應激等病理生理過程，尤其對免疫反應早期和炎癥反應階段的諸多細胞因子如TNF、IL-1等的調節起到重要作用。NF-B在炎性因子參與的睡眠覺醒行為調節中起著十分重要的作用。Kubota等[26]在動物實驗中證實，抑制NF-B將減少自發性NREM睡眠的出現，并且會減弱IL-1對NREM睡眠的促進作用。王志偉等[27]研究發現，睡眠缺失導致細胞內NF-B水平升高，且與血清炎性因子水平呈正相關，這一結果可能是急性精神應激導致去甲腎上腺素水平增高，從而導致炎性標志物釋放入血，同時也激活NF-B。NF-B與炎性因子的相互作用相當于形成了一個正反饋環路，促睡眠信號在該機制下得到更好的放大[28]。

3 炎性因子水平在失眠療效評價中的研究現狀及思考

隨著生活節奏的加快，社會壓力的增大，失眠發病率逐年增高。長期慢性失眠不僅影響患者夜間睡眠和日間狀態，還可能成為抑郁癥、心血管疾病及糖尿病等的獨立危險因素[29]。目前，中西醫針對失眠及其并發癥方面的研究較多，如何客觀、全面的評價其療效顯得尤為重要。炎性因子是睡眠的重要調節因子之一[30]，大量動物實驗已證實其與睡眠的密切關系，因此，炎性因子水平的評估在失眠的療效評價中有著重要意義。李紅等[31]研究發現，低劑量的IL-1、TNF可促進睡眠，從而改善肝郁所致的睡眠節律紊亂，而長期的肝郁心理應激使得IL-1、TNF持續升高而抑制睡眠。劉振華等[32]指出，采用調營養心湯治療亞健康失眠可有效抑制患者血清NF-B、IL-2、IL-6的高表達水平，顯著提高臨床療效。張祖煌等[33]在針灸治療失眠患者的研究中觀察到，針灸治療后IL-6和TNF水平較治療前顯著降低。由此可見，炎性因子水平在失眠治療前后有著顯著變化。

綜上所述，炎性因子參與機體睡眠的調節已通過大量動物實驗得到證實，盡管已有研究對失眠患者治療前后的炎性因子水平進行觀察和評估，但是炎性因子水平高低與失眠嚴重程度的關系、對失眠預后的影響等還需要更多的臨床試驗以達到量化的評判，具體機制還有待進一步探討。

[1]Morin CM，Belanger L，LeBlanc M，et al.The natural history of insomnia：a population-based 3-year longitudinal study[J].Arch Intern Med，2009，169(5)：447-453．

[2]Knutsson A.Health disorders of shift workers[J].Occup Med(Lond)，2003，53(2)：103-108．

[3]Vincent N，Walsh K，Lewycky S.Determinants of success for computerized cognitive behavior therapy：examination of an insomnia program[J].Behav Sleep Med，2013，11(5)：328-342.

[4]Hurtado-Alvarado G，Pavón L，Castillo-García SA，et al.Sleep loss as a factor to induce cellular and molecular inflammatory variations[J].Clinical and Developmental Immunology，2013，32(2)：210-214．

[5]Vgontzas AN，Zoumakis M，Papanicolaou DA，et al.Chronic insomnia is associated with a shift of interleukin-6 and tumor necrosis factor secretion from nighttime to daytime[J].Metabolism，2002，51(7)：887-892．

[6]Burgos I，Richter L，Klein T，et al.Increased nocturnal interleukin-6 excretion in patients with primary insomnia：a pilot study[J].Brain Behav Immun，2006，20(3)：246-253.

[7]Opp MR．Sleep and psychoneuroimmunology[J].Immunol Allergy Clin North Am，2009，29(2)：295-307.

[8]Opp MR.Cytokines and sleep[J].Sleep Med Rev，2005，9(5)：355-364.

[9]Ubogu EE，Cossoy MB，Ransohoff RM.The expression and function of chemokines involved in CNS inflammation.Trends Pharmacol Sci，2006，27(1)：48-55.

[10]Besedovsky L，Lange T，Born J.Sleep and immune function[J].Pflugers Arch，2012，463(1)：121-137.

[11]Dantzer R，O Connor JC，Freund GG，et al.From inflammation to sickness and depression：when the immune system subjugates the brain[J].Nat Rev Neurosci，2008，9(1)：46-56.

[12]Redwine L，Dang J，Irwin M.Cellular adhesion molecule expression，nocturnal sleep and partial sleep deprivation[J].Brain Behav Immun，2004(18)：333-340.

[13]陳睿，趙忠新.IL-1β及TNF-α對非快速眼球運動睡眠的影響及其調節機制[J].解放軍醫學雜志，2010，35(8)：1032-1034．

[14]Shoham S，Levitz SM.The immune response to fungal infections[J].Br J Haematol，2005，129(5)：569-582.

[15]宋媛，趙倉煥，任莉.不同穴位處分麥粒灸對失眠大鼠下丘腦細胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6含量的影響[J].中國中醫基礎醫學雜志，2009，15(4)：304-305.

[16]Dinarello CA.Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism[J].Blood，1991，77(8)：1627-1652.

[18]Baker FC，Shah S，Stewart D，et al.Interleukin 1 beta enhances nonrapid eye movement sleep and increases c-Fos protein expression in the median preoptic nucleus of the hypothalamus[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2005，288(4)：9998-1005.

[19]Manfridi A，Brambilla D，Bianchi S，et al.Interleukin-1 beta enhances non-rapid eye movement sleep when microinjected into the dorsal raphe nucleus and inhibits serotonergic neurons in vitro[J].Eur J Neurosci，2003，18(5)：1041-1049.

[20]Palesh OG，Roscoe JA，Mustian KM，et al.Prevalence，demographics，and psychological associations of sleep disruption in patients with cancer：University of Rochester Cancer Center-Community Clinical Oncology Program[J].J Clin Oncol，2010，28(2)：292-298.

[21]Prather AA，Vogelzangs N，Penninx BW.Sleep duration，insomnia and markers of systemic inflammation：results from the Netherlands study of depression and anxiety(NESDA)[J].J Psychiatr Res，2015，(60)：95-102.

[22]Della Gioia N，Hannestad J.A critical review of human endotoxin administration as an experimental paradigm of depression[J].Neurosci Biobehav Rev，2010，34(1)：130-143.

[23]Hogan D.Interleukin-6 alters sleep of rats[J].Neuro immunol，2003，137(2)：59-66.

[24]李利華，庫寶善.慢波睡眠的激素與細胞因子調節[J].生理科學進展，2000，31(1)：30-34.

[25]Vgontzas AN，Zoumakis M，Papanicolaou DA，et al.Chronic insomnia is associated with a shift interleukin-6 and tumor necrosis factor secretion from nighttime to daytime[J].Metabolism，2002，51(7)：887-892.

[26]Kubota T，Kushikata T，Fang J，et al.Nuclear factor-kappaB inhibitor peptide inhibits spontaneous and interleukin-1 beta induced sleep[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2000，279(2)：404-413.

[27]王志偉，汪青松.原發性失眠患者血清炎性因子水平，PBMC中NF-B表達、外周血免疫細胞計數變化及意義[J].山東醫藥，2015，55(23)：8-11.

[28]黃艷.原發性失眠患者記憶和TNF-α改變[D].安徽：安徽醫科大學，2013.

[29]趙娜，胡萬華，袁拯忠，等.亞健康失眠陰虛火旺證與心脾兩虛證癥狀構成分析[J].中國中西醫結合雜志，2011，31(4)：500-503.

[30]Gamaldo CE，Shaikh AK，Mcarthur JC.The sleep-immunity relationship[J].Neurol Clin，2012，30(4)：1313-1343.

[31]李紅，陳瑩，郭麗華.圍絕經期非器質性失眠婦女肝郁證素與白細胞介素1β、腫瘤壞死因子-α的相關性[J].中醫雜志，2016，57(7)：584-587.

[32]劉振華，王世軍.調營養心湯治療亞健康失眠及對血清核轉錄因子-κB，炎癥因子的作用研究[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22(6)：177-180．

[33]張祖煌，劉振華.針灸治療失眠患者臨床療效觀察及對炎癥因子水平的影響[J].陜西中醫，2015，36(10)：1420-1422．

Based on the important role of inflammatory factors in physiological regulation of insomnia，the paper focuses on the main inflammatory factors related to insomnia，elaborates the influence on insomnia and the regulatory mechanism，thus to explore the applicable significance of inflammatory factor level in therapeutic evaluation of insomnia.

Insomnia；Inflammatory factor；Therapeutic evaluation

2016-07-04)

1005-619X(2017)01-0027-04

10.13517/j.cnki.ccm.2017.01.010

611137成都中醫藥大學護理學院

高靜