從伏邪理論探討類風濕關(guān)節(jié)炎病因病機

王建鞏勛姜泉

1.浙江中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院 杭州 310053 2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院

從伏邪理論探討類風濕關(guān)節(jié)炎病因病機

王建1鞏勛2姜泉2

1.浙江中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院 杭州 310053 2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院

[目的]從伏邪角度探討類風濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)的病因病機，以期更全面的認識RA，拓寬臨床診治思路，提高臨床療效。[方法]系統(tǒng)整理伏邪致病學術(shù)理論，從釋義、理論溯源、現(xiàn)代醫(yī)家認識等方面，對伏邪理論的論述進行歸納總結(jié)，并結(jié)合伏邪致病的規(guī)律對RA病因病機、治則治法進行探討。[結(jié)果]伏邪理論最早源自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，伏邪目前多分為外感伏邪和內(nèi)傷伏邪，RA的病因具有伏邪致病客觀依據(jù)，其病機符合伏邪的致病機理，其治則治法與伏邪致病的治療大法相一致。[結(jié)論]根據(jù)伏邪致病的特點及發(fā)展、傳變規(guī)律來認識RA，能更好地抓住疾病的本質(zhì)。伏邪理論對RA的診治具有有重要的臨床意義，從伏邪理論認識RA為臨床證治提供了新的思路和方法。

伏邪；類風濕關(guān)節(jié)炎；扶正祛邪；病因；病機；理論探討

Abstract:[Objective]To explore the etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis from the perspective of the theory of Fuxie,so as to more comprehensively understand the rheumatoid arthritis,broaden the thinking of clinical diagnosis and treatment,and improve the clinical efficacy.[Methods]The theory of Fuxie theory was summarized,from the aspects of interpretation,theoretical origin,modern medical knowledge and so on,combined with the regularity of the pathogenesis of the pathogen,the etiology,pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis were discussed.[Results]Fuxie theory is originally derived from Huangdi Neijing,it is considered that Fuxie is divided into exogenous and endogenous Fuxie foxier,etiology of rheumatoid arthritis with hidden pathogenic objective basis,its pathogenesis with hidden pathogenic mechanism,the treatment principle and treatment method by pathogen consistentcy.[Conclusion]Understanding of rheumatoid arthritis,according to the characteristics and development of Fuxie disease transmission rules,can better grasp the nature of the disease,diagnosis and treatment of Fuxie theory of rheumatoid arthritis has important clinical significance,rheumatoid arthritis from Fuxie theory provides new ideas and methods for clinical treatment.

Key words:Fuxie；rheumatoid arthritis;strengthening the body resistance to eliminate pathogenic factors;pathogeny;pathogenesis;theoretical discussion

伏邪是一種潛在的致病因素，是疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)化的重要原因，也是造成疾病反復發(fā)作、遷延不愈的根源。伏邪具有物質(zhì)性，人體感受邪氣，未能及時清除，或邪氣潛伏于正虛之所不易祛除，則致邪氣留連，潛伏于人體，待時而發(fā)，待機而作，即謂之“伏邪”。從病機上來說，伏邪是導致發(fā)病時出現(xiàn)里證證候，或感受時邪而病發(fā)于里的致病因素。

1 伏邪理論探究

1.1 伏邪釋義 伏邪，又稱為伏氣、伏毒。從伏邪的使用看，可作為病名、病因、病機及對發(fā)病特點的闡發(fā)。古人雖對伏邪早有研究，但并未明確提出伏邪的概念。《辭源》中對“伏”釋為“藏匿”，《中醫(yī)大辭典》則對伏邪給出了明確定義：伏邪即“藏伏于體內(nèi)而不立即發(fā)病的病邪”[1]。在伏邪理論發(fā)展過程中，又有狹義伏邪和廣義伏邪之分。狹義伏邪是指伏氣溫病，即外邪侵犯人體，正氣被束，不能托邪外出，使邪氣得以伏匿，逾時而發(fā)。廣義伏邪是指一切伏而不即發(fā)的邪氣。

1.2 伏邪理論溯源 伏邪的理論淵源可以追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》。如《素問·生氣通天論》:“春傷于風，邪氣留連，乃為洞泄；夏傷于暑，秋為痎瘧；秋傷于濕，上逆而咳，發(fā)為痿厥；冬傷于寒，春必溫病。”其“傷寒成溫”這一論點，在《陰陽應(yīng)象大論》《熱論篇》等篇章被多次強調(diào)。四季感受外邪不即刻發(fā)病，過后而發(fā)的規(guī)律為后世的“伏氣溫病說”留下了很大的發(fā)揮空間。雖然《黃帝內(nèi)經(jīng)》中并沒有出現(xiàn)“伏氣”這一名詞，但是《靈樞》中提到的“故邪”一詞與“伏邪”涵義非常相似。《靈樞·賊風》曰：“此皆嘗有所傷于濕氣，藏于血脈之中，分肉之間，久留而不去；若有所墮墜，惡血在內(nèi)而不去。卒然喜怒不節(jié)，飲食不適，寒溫不時，腠理閉而不通。其開而遇風寒，則血氣凝結(jié)，與故邪相襲，則為寒痹。”指出傷于濕邪或惡血留內(nèi)，可即時發(fā)病，也可能在人體中久留而不去，待時而發(fā)。《靈樞·五變》有云：“百疾之始期也，必生于風雨寒暑，循毫毛而入腠理，或復還，或留止。”可見留伏于人體的邪氣，不止?jié)裥啊鲅渌顼L雨寒暑各種邪氣，也可能久留于人體，與“冬傷于寒”而不即時發(fā)病，有著共同的特點。

在現(xiàn)存醫(yī)籍中，最早明確提出“伏氣”一詞者為東漢時期的張機。其著作《傷寒論·平脈法》曰：“伏氣之病，以意候之，今月之內(nèi)欲有伏氣。”在此基礎(chǔ)上，后世的眾多醫(yī)家都提出了對伏邪致病的認識和看法，特別是明清諸多醫(yī)家對伏氣溫病進行了詳細的論述，吳又可[2]《瘟疫論》創(chuàng)造性地提出“伏邪”的概念，“凡邪所客……先伏而后行者，所謂瘟疫之邪，伏于膜原，如鳥棲巢，如獸藏穴”。清代劉吉人[3]在所著的《伏邪新書》中明確提出六淫皆可為伏邪的理論。清代王燕昌則進一步擴展了伏邪的范疇，《王氏醫(yī)存》言:“伏匿諸病，六淫、諸郁、飲食、瘀血、結(jié)痰、積氣、蓄水、諸蟲皆有之。”[4]可見伏邪不僅有外感所致伏邪，而且還包括內(nèi)傷雜病所致伏邪。正如《羊毛瘟疫論》所說:“夫天地之氣，萬物之源也；伏邪之氣，疾病之源也。”[5]

1.3 伏邪理論的現(xiàn)代認識 現(xiàn)代醫(yī)家在古代理論認識的基礎(chǔ)上，對伏邪理論多有發(fā)揮。如任繼學[6]從伏邪發(fā)病的角度對臨床常見的數(shù)種疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸進行了總結(jié)。對某些疑難病癥如肝癌，王書杰[7]等明確乙型肝炎病毒的病因?qū)傩詾椤皾駸岱啊保渥鳛榧膊〉氖紕右蛩兀灤┤^程，并總結(jié)出以清熱化濕解毒為大法的治療原則。隨著現(xiàn)代檢測技術(shù)的應(yīng)用，對伏邪概念具象化的深入研究，許多實驗室指標也被納入伏邪的范疇，伏邪理論應(yīng)用于感染性疾病、自身免疫性疾病及心血管疾病的理論探索和治療。有學者將感受邪氣導致發(fā)病出現(xiàn)臨床癥狀之前，或臨床癥狀消失到下次舊病復發(fā)這一時間段，已經(jīng)存在于體內(nèi)的致病因素統(tǒng)稱為伏邪[8]。

2 從伏邪理論探究類風濕關(guān)節(jié)炎

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是常見的慢性自身免疫性疾病，其主要特征是滑膜炎癥及其引起的關(guān)節(jié)破壞。在中醫(yī)文獻中并無“類風濕關(guān)節(jié)炎”一詞，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸為祖國醫(yī)學的“痹病”“歷節(jié)病”“鶴膝風”等病證范疇。中醫(yī)學認為正氣虛弱是RA發(fā)病的內(nèi)在因素，凡稟賦不足、勞逸適度、情志飲食所傷等都易招致外邪侵襲；感受風寒濕熱之邪是本病發(fā)病的外在因素，邪氣痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血不通，痰濁瘀血內(nèi)阻，流注關(guān)節(jié)而發(fā)病；疾病日久不愈，邪氣內(nèi)陷臟腑，可導致肝腎不足、氣血虧損等正虛邪戀之候。其發(fā)病隱匿，病情纏綿難愈與伏邪致病具有很大的相關(guān)性。

2.1 RA伏邪病因的客觀性 《臨證指南醫(yī)案》論曰：“痹者，閉而不通之謂，正氣為邪所阻，臟腑經(jīng)絡(luò)不能暢達，皆由氣血虧損，腠理疏豁，風寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內(nèi)，致濕痰濁血，留注凝澀而得之。”[9]明確指出痹證為正氣虧虛，風寒濕邪及痰濁瘀血等伏匿留滯體內(nèi)所引起，并且“所謂痹者，各以其時重感于風寒濕之氣也”，說明當機體免疫功能失常之時，其可“重感”故邪或引動伏邪而再次發(fā)病。

RA發(fā)病具有異質(zhì)性，在不同的個體和（或）疾病不同階段，會有濕熱、瘀血、痰濁等證侯的偏重。根據(jù)中醫(yī)理論，身體中的物質(zhì)，適中則為正常，缺少則為虛、為虧，多余則為實、為邪。在RA病程中，許多生化物質(zhì)的表達異常升高，這些物質(zhì)中包括了大量的炎癥細胞和細胞因子[10]，如白介素（interleukin,IL）-1、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α,TNF-α）等。RA病變關(guān)節(jié)局部聚集了大量免疫細胞、炎性細胞、細胞因子、炎癥介質(zhì)等，從而形成炎癥微環(huán)境，其中細胞因子是形成滑膜炎，并進一步造成軟骨與骨吸收、骨質(zhì)破壞的重要介質(zhì)。這些細胞因子在RA表達異常升高，而升高的細胞因子又會發(fā)生協(xié)同效應(yīng)，從而形成炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，進一步地加劇病情的發(fā)展。例如，IL-17誘導、活化T細胞產(chǎn)生多種炎性細胞因子、趨化因子、集落刺激因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases，MMPs)，引起中性粒細胞向炎癥部位的聚集和骨質(zhì)的破壞[11]；MMPs是一組在結(jié)構(gòu)上具有極大同源性、能降解細胞外基質(zhì)蛋白的內(nèi)肽酶的總稱。其對RA的關(guān)節(jié)破壞作用表現(xiàn)為引起胞外基質(zhì)的降解，最終導致韌帶、軟骨及骨的破壞，而炎癥因子如TNF-α可促進MMPs活化，加重局部組織的炎癥反應(yīng)[12]。有學者[13,14]從生物化學角度將免疫性疾病患者體內(nèi)明顯升高的免疫球蛋白、補體、細胞因子等的實質(zhì)歸結(jié)為濕、痰、瘀、毒等，而免疫功能的紊亂伴隨RA發(fā)生發(fā)展的始終，從這一角度來說，現(xiàn)代醫(yī)學RA中異常升高的致病物質(zhì)(如細胞因子等)屬于中醫(yī)的伏邪范疇，為伏邪的存在提供了具象化證據(jù)。

2.2 RA病機符合伏邪的致病機理 RA具有發(fā)病隱匿的特點，患者多無明顯的外感或內(nèi)傷史，或有相關(guān)病史而不即時發(fā)病。許多有關(guān)RA發(fā)病的現(xiàn)代研究與中醫(yī)伏邪理論相契合，如Grazio等[15]發(fā)現(xiàn)RA的發(fā)病方式與季節(jié)有關(guān)，突然發(fā)病多在春季，中醫(yī)理論認為春季多風，風為百病之長，外邪引動內(nèi)邪可引起RA的發(fā)生。骨質(zhì)破壞是RA臨床終點主要的評估指標，依靠高頻超聲、磁共振成像等技術(shù)，可以發(fā)現(xiàn)許多患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前，就已經(jīng)有滑膜增生和穿鑿樣骨質(zhì)吸收的影像學改變[16,17]，RA早期甚至超早期出現(xiàn)的骨侵蝕也為其發(fā)病中伏邪的存在提供了證據(jù)。

RA具有時發(fā)時止、反復發(fā)作、遷延難愈的特點。RA的發(fā)生和發(fā)展是一個免疫介導的事件。抗原進入人體引起免疫反應(yīng)，形成的免疫復合物和自身抗體受外來抗原(如病原微生物等)或一些自身抗原刺激會引起疾病反復發(fā)作。例如有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群是RA發(fā)病的一個重要觸發(fā)因素[18,19]，有多項隨機對照臨床研究顯示，補充益生菌可以顯著改善RA疾病活動度和炎癥狀態(tài)，以腸-關(guān)節(jié)軸為靶向的治療方案也許是RA治療的新靶點。

RA在疾病緩解期仍有一定的活動性，并非完全靜止，與疾病相關(guān)的多種抗體存在于人體，一旦感受外因如天氣變化或內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變 (如情志失調(diào)、飲食失節(jié)等)，容易復發(fā)和加重。有研究表明，一些氣象變量如溫度、氣壓、濕度、水蒸氣壓力、陽光、云量、風速和降水等影響RA疼痛的發(fā)生，如低氣壓、低溫度條件會增加RA者的關(guān)節(jié)疼痛風險。這些特點都與傳統(tǒng)醫(yī)學中的伏邪致病特點一致[20]。因此，可以用伏邪學說來解釋RA的發(fā)病機理。

2.3 RA治療與伏邪致病的治療大法相一致 明代李士材[21]在《醫(yī)宗必讀》中對痹證的治療原則作了概括，提出:“治外者，散邪為急，治臟者，養(yǎng)正為先。治療行痹者，散風為主，御寒利濕仍不可廢，大抵參以補血之劑，蓋治風先治血，血行風自滅。治痛痹者，散寒為主，疏風燥濕仍不可缺，大抵參以補火之劑，非大辛大濕，不能釋其凝寒之害也。治著痹者，利濕為主，祛風解寒亦不可缺，大抵參以補脾補氣之劑，蓋土強可以勝濕，而氣足無頑麻也。”李士材提出在治療痹證總的原則為祛邪同時加用養(yǎng)正之品，又要根據(jù)邪氣特點施以不同扶正藥物，可謂攻補有序、主次分明。

當前中醫(yī)藥治療RA研究主要集中在調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥、抑制骨質(zhì)破壞等方面。利用清熱利濕，活血通絡(luò)法治療RA可以降低異常升高的致病物質(zhì)。梁清華等發(fā)現(xiàn)清熱解毒方（組成：白花蛇舌草、腫節(jié)風、薏苡仁、丹參、絡(luò)石藤、骨碎補等）不僅可以降低膠原誘導型關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜炎癥因子IL-1和 TNF表達水平，并且通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在控制RA患者重要臨床結(jié)局—關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞及改善關(guān)節(jié)功能的近期和遠期療效上,清熱解毒方均明顯優(yōu)于甲氨蝶呤及柳氮磺胺吡啶的聯(lián)合用藥[22，23]。姜泉等從動物實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)[24，25,26]，清熱活血方不僅可作用于免疫相關(guān)的通路抑制炎癥，而且可通過調(diào)整與骨吸收和骨形成相關(guān)的核因子-kB受體活化因子（receptor activatorof NF-κB,RANK）/核因子-kB 受體活化因子受體（receptor activatorof NF-κB ligand,RANKL）/骨保護素（osteoprotegerin,OPG）系統(tǒng)和 Dickkopf-1(DKK-1)/Wnt通路，從而達到抑制RA骨破壞的作用。

從古代醫(yī)家及現(xiàn)代研究對RA的治則治法來看，RA的治療多圍繞“邪伏正虛”這一核心病機展開，可總結(jié)為以祛邪為主、輔以扶正，即可概括為“祛邪扶正”之法。具體治法為以祛風利濕、清熱解毒、活血化瘀、消痰通絡(luò)等法祛邪，而祛邪又以清熱利濕解毒為主。金銀花、土茯苓、苦參、茯苓、澤瀉等清熱利濕解毒藥，不僅可以抑制炎癥滲出、減輕關(guān)節(jié)腫脹，并且可能通過抑制免疫反應(yīng)、降低炎癥因子水平，起到阻止RA骨損傷的作用。丹參、莪術(shù)、赤芍、白芥子、山慈菇等活血化瘀、消痰通絡(luò)藥有抑制滑膜增生、血管翳形成和消除類風濕結(jié)節(jié)的作用，從而阻止滑膜炎癥和骨質(zhì)侵蝕的進展。扶正之法則主要體現(xiàn)在補益脾胃、補益肝腎等。這正與伏邪致病治療之“祛邪扶正”之大法相符。有醫(yī)家據(jù)此提出邪氣痹組是RA發(fā)病的主要病機，祛邪法是治療RA的基本治法，治療RA不祛邪為不得其法，扶正的目的是為了更好地祛邪[27]。

3 小結(jié)

伏邪理論是中醫(yī)學理論體系的重要組成部分，各代醫(yī)家都對其進行了研究和闡發(fā)，目前已形成了成熟的理論。其最早用于指導外感病特別是溫病的診療，隨著現(xiàn)代社會疾病譜的變化和人們對于疾病發(fā)病的深入研究，從伏邪來探討常見病、慢性病在今天的臨床實踐中依然具有重要價值。目前RA的主導診療指南或方案大多推薦包括慢性抗風濕藥物、非甾體抗炎藥、生物制劑、糖皮質(zhì)激素等西藥，長期應(yīng)用仍難以達到理想的療效，均有一定的副作用,且很難解決疾病復發(fā)的問題。在此方面中醫(yī)藥的療效具有一定優(yōu)勢。免疫系統(tǒng)疾病多具有起病隱匿、反復發(fā)作的特點，從“伏邪”角度著手，可以加強對疾病的認識，拓寬臨床診療思路和方法。RA具有伏邪發(fā)病特點，其病因具有伏邪存在的客觀實質(zhì)，病機符合伏邪致病機理，治則治法與伏邪致病的客觀規(guī)律相契合。因此，濕、熱、痰、瘀等邪氣伏匿體內(nèi)、久留不去，痹阻經(jīng)絡(luò)，深入骨骱，削筋蝕骨可能是RA反復發(fā)作和骨質(zhì)破壞的病機關(guān)鍵。根據(jù)伏邪理論針對不同的證型制定相應(yīng)的治則治法及方藥，可以通過中藥復方多部位、多靶點、多效應(yīng)的特點來發(fā)揮整體調(diào)整的作用，攻逐伏邪，驅(qū)除宿根，減少RA的復發(fā)。

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Discussion on Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis from the Theory of Fuxie

WANG Jian1,GONG Xun2,JIANG Quan2
1.Zhejiang U－niversity of TCM,Hangzhou(310053),2.Guang An Men Hospital of the China Academy of Traditional Chinese Medical Science

R

A

1005-5509（2017）09-0719-05

10.16466/j.issn1005-5509.2017.09.002

2017-04-18）

“十二五”國家科技支撐計劃(2013BAI02B00)；國家自然科學基金(81273719)

Fund projects：The National Science&Technology Pillar Program during the 12th Five-year Plan Period(2013BAI02B00)；National Natural Science Fund(81273719)

姜泉，E-mail:doctorjq@126.com