應重視凍結步態研究

陳先文

·專論·

應重視凍結步態研究

陳先文

步態障礙，神經性；帕金森障礙；綜述

This study was supported by Natural Science Foundation of Anhui Province,China(No.1608085MH170).

凍結步態（FOG）是一種以反復發作的短暫性步態遲滯、中止為特征的步態障礙，常見于帕金森病（PD）、原發性凍結步態、帕金森疊加綜合征、血管性帕金森綜合征、正常顱內壓腦積水等，嚴重影響患者生活質量，是病殘的重要原因。凍結步態發病機制尚不完全清楚，缺乏有效治療方法，目前國內對這一步態障礙的研究尚不多見，值得關注。

一、臨床特征

凍結步態在邁步或行走過程中突然出現，步態停滯，感到欲動不能，似雙足粘在地面上。短暫性和發作性是凍結步態區別于其他步態障礙的重要特征，單次“凍結”發作通常僅持續數秒，有時持續30秒以上，甚至根本無法邁步前行。一旦“凍結”發作消失，患者則恢復以相對平順的步態行走。凍結步態雖然在現象上易于識別，但嚴格定義并非易事，2008年由美國國立衛生研究院（NIH）主辦的專家研討會同意將凍結步態定義為“主觀上想行走，但出現短暫性邁步不能或步伐前移顯著不足”［1］。這一定義包含短暫性行走啟動困難（啟動遲滯）、前行終止（轉彎或終點遲滯）和慌張小碎步等不同行為學特征。大多數情況下，凍結步態包括以下幾點重要特征：（1）足部不離開地面或抬足幅度極小。（2）雙腿以3～8 Hz交替顫抖。（3）步態慌張或步伐節奏明顯增快、步距明顯縮小。（4）主觀感覺雙足粘在地面上。（5）內部或外部因素可使凍結步態加重或減輕。（6）雙下肢癥狀可能不對稱，主要累及單側下肢，向一側轉彎時更易誘發。凍結步態可能并非單一恒定的癥狀，而是多種不同發病機制導致的綜合征，根據癥狀特點可以分為運動缺乏凍結（akinetic freezing）、原地下肢顫抖（trembling in place）、慌張小碎步（shuffling steps）共3種運動障礙模式［2］，其病理生理學機制可能不同。值得注意的是，慌張小碎步是凍結步態的自身表現還是其伴發癥狀尚存爭議。有學者認為，帕金森病患者上肢重復性動作（如重復對指）或發聲也存在類似現象［3］，推測“凍結”發作并非僅限于步態，可能具有相似的發病機制。然而，上肢凍結和發聲凍結并不涉及姿勢平衡障礙，與凍結步態不同。

凍結步態的發生受多種因素的影響［4］。凍結步態多在啟動、轉彎、接近目標等情況下發生，亦偶見于空曠場地直線行走時。環境因素和情緒認知因素對凍結步態的影響較大，加重凍結步態的環境因素包括通過狹窄過道或門檻、處于擁擠嘈雜場所、雙任務干擾（如行走的同時倒數100或回答問題）、時間壓力和心理應激事件（聽到電話鈴聲想去接電話）等，減輕凍結步態的環境因素包括興奮、節律性聽覺線索（如播放節拍器或進行曲）和視覺線索（如地面上的線條和方塊）、上下樓梯等。這些環境因素具有共同特征，即與注意力有關，使患者專注行走的環境因素可以減輕凍結步態，使患者注意力分散的環境因素可以加重凍結步態。這一現象符合大腦皮質接管皮質下負責自動化行走腦區功能的發病機制假說。然而，上述環境因素能否作為凍結步態發病機制的提示線索尚難以確定，因其也可能是中樞代償的表現。

凍結步態與其他癥狀的關系也值得探討。雖然原發性帕金森病早期即可見凍結步態，但多發生于疾病中晚期［5］。凍結步態的發生率隨病程的延長和病情的加重而增加，但與其他單個運動癥狀如靜止性震顫、肌強直、運動遲緩的嚴重程度并無恒定的關聯性［6?7］。有些帕金森綜合征患者以凍結步態為首發癥狀［7］，且發生于其他運動癥狀出現之前。原發性凍結步態患者甚至可能以凍結步態為唯一運動癥狀。凍結步態與其他中軸癥狀如發聲障礙、姿勢不穩等相關［6］。凍結步態還與認知功能特別是執行功能障礙相關，尤以情境轉換和沖突控制損害嚴重［8?10］。

二、步態運動學特征

步態分析是研究步態障礙時空特點及運動學和動力學的重要方法。凍結步態雖然是一種發作性癥狀，但非發作期亦出現行走時空參數和運動學參數變化，主要為步幅減小、邁步時間節奏變異增大、雙側協調性變差［11?14］，轉彎步頻明顯增快［15］。這些步態參數變化與平衡障礙密切相關［15］，與其他運動癥狀和雙側癥狀不對稱無明顯關聯性［13，16］。多巴胺能藥物可以改善帕金森病步態參數異常，提示其與多巴胺能神經遞質缺陷有關。若短時間內步態時間控制、運動尺度控制和協調性障礙迅速聚集達峰值水平則可能導致凍結步態發作。臨床可以觀察到，人為操縱行走活動的復雜性、提高對行走時空參數的控制要求均易誘發凍結步態［14，17］，例如要求患者快速或按無規律的節拍行走、小碎步快速行走、原地踏步后再邁步行走、轉身行走均易導致凍結步態發作。

凍結步態發作期步態運動學特征包括步幅減小、下肢關節活動度減小、高頻雙下肢交替顫抖、步態周期節奏紊亂（類似慌張步態）［13?14，18］，其中下肢原地顫抖現象不同于震顫，關節活動度分析和肌電圖均顯示顫抖無節律性［18］，雖然主動肌和拮抗劑交替興奮的基本模式仍存在，但關節活動度和肌電活動時間和幅度并無規律性。

三、相關腦區和神經環路

靈長類動物的行走是多層次神經中樞和神經網絡協同而實現的［19?20］，既有潛意識自動化控制，亦有主動意識控制參與。動物實驗、臨床病理學研究和功能神經影像學研究提示，參與行走調節的重要中樞結構非常廣泛，包括脊髓、腦干、基底節、小腦、大腦皮質運動區和前額葉、頂葉、邊緣系統等［19?20］。

脊髓是低級行走中樞，負責自動化基本行走模式的形成，即簡單刻板的節律性下肢運動，稱為脊髓運動模式發生器（motor pattern generator），分布于多個脊髓節段。更高級行走中樞通過復雜下行通路對脊髓低級行走中樞的調節使行走協調并適應環境變化，如行走啟動、速度節奏控制、轉彎、終止、避開障礙物等。凍結步態主要與脊髓以上行走中樞調節失衡有關。

腦干中與行走有關的結構主要包括中腦行走區（MLR）和腦橋延髓網狀結構。前者主要由腳橋核（PPN）、楔狀核和下楔狀核組成，其中腳橋核又分為致密部（PPNc）和疏松部（PPNd）。動物實驗證實，中腦行走區參與姿勢步態的控制［19?20］，刺激去大腦強直貓中腦行走區可以引起肌張力增高和踏步動作，且中腦行走區電活動節律隨著姿勢調整和邁步而發生節律性改變。腳橋核致密部主要包含膽堿能神經元，疏松部包含膽堿能、谷氨酸能、γ?氨基丁酸（GABA）能、去甲腎上腺素能、多巴胺能等多種神經遞質類神經元。腳橋核發出下行纖維至腦橋延髓網狀結構和脊髓行走中樞，亦有上行纖維通路與基底節和丘腦聯系。腳橋核膽堿能神經元與姿勢步態控制密切相關［21］，出現凍結步態的帕金森病患者腳橋核膽堿能神經元變性缺失較無步態障礙的帕金森病患者更嚴重［22］，破壞猴腳橋核膽堿能神經元可以引起顯著姿勢步態異常［23］。通過腦深部電刺激術（DBS）刺激電極記錄腳橋核電活動發現，帕金森病患者出現凍結步態初期腳橋核α節律振蕩放電短暫性中止，此后，凍結步態好轉伴α節律振蕩放電恢復，以腳橋核為靶點的腦深部電刺激術可以改善部分帕金森病患者凍結步態［24］，提示腳橋核電活動異常在凍結步態的發病機制中有重要作用。腦橋延髓網狀結構存在多個下行通路至脊髓［20?21］，如谷氨酸能下行通路、中縫核和錐體旁區（parapyramidal region）發出的5?羥色胺（5?HT）能下行通路、藍斑發出的去甲腎上腺素能下行通路均對脊髓運動模式發生器有易化作用。刺激嚙齒動物錐體旁區可以誘發行走活動，抑制此區5?羥色胺能神經元可以導致行走減少甚至完全缺失。腦橋延髓網狀結構也存在下行抑制通路，對肌張力和姿勢步態起調節作用，這種抑制活動受中腦行走區膽堿能下行通路控制，刺激腳橋核可以導致去大腦強直貓肌張力降低。

更高級運動中樞，如大腦皮質、基底節和小腦存在復雜的神經通路連接，通過整合認知、情感、視覺、聽覺、軀體感覺等各種信息，對腦干和脊髓行走中樞進行調節，對復雜行走活動和適應性調節起重要作用。基底節是運動調節的重要皮質下結構，在運動調節中的作用與運動程序選擇有關，主要是抑制不必要的干擾程序，易化目標運動。紋狀體接受大腦皮質運動區及其他廣泛皮質傳入，整合來自大腦皮質運動區、感覺輸入、邊緣系統的信息，最終通過調節蒼白球內側部/黑質網狀部（GPi/SNr）GABA能神經纖維抑制性輸出對運動程序進行選擇。蒼白球內側部/黑質網狀部是基底節的主要輸出單位，其傳出纖維經丘腦接替以調節大腦皮質運動區活動，亦發出纖維投射至中腦行走區，對腦干行走中樞具有緊張性抑制作用。中腦行走區抑制纖維主要來自蒼白球內側部，此通路去抑制可以易化行走，動物實驗顯示，將GABA受體阻斷劑注射至中腦行走區可以誘發行走活動［25］。黑質紋狀體多巴胺能神經通路對紋狀體運動程序的選擇有重要調節作用，多巴胺能神經元對行走活動有易化作用。

大腦皮質運動區直接啟動并執行行走活動，對一項運動活動實現包括運動程序制定和執行兩個環節。運動程序的制定主要與輔助運動區（SMA）和前運動區（PMA）有關，運動程序的執行由主要運動區（M1）實現。大腦皮質在啟動一項運動任務時，一方面經皮質脊髓束和皮質腦干束激活腦干和脊髓行走中樞，同時把運動信息傳遞至基底節和小腦，經皮質?基底節環路和皮質?小腦環路對大腦皮質運動區進行調節以確保運動精確協調。除大腦皮質運動區外，認知、情緒和感覺傳入對凍結步態均有重要影響［26?28］,提示前額葉皮質、顳頂枕葉聯絡皮質對姿勢步態也有重要調節作用。

對于帕金森病和帕金森疊加綜合征患者，基底節環路紊亂導致大腦皮質運動區和中腦行走區激活不足，可能是凍結步態的關鍵環節。然而并非所有的凍結步態均為基底節病變所致，研究顯示，大腦皮質輔助運動區病變、額葉病變、皮質下白質病變、腦干病變均可引起凍結步態，且多巴胺替代治療無明顯效果［29?32］，提示其他神經遞質系統的參與。因此，凍結步態的發病機制并非一定局限于基底節病變，而是由基底節、大腦皮質運動區、額頂葉皮質、腦干（特別是中腦行走區）等多個腦區參與的步態控制網絡功能失調所致。頭部fMRI和SPECT等功能影像學研究也證實，凍結步態與上述多個腦區代謝活動或功能連接異常有關［33?38］。與凍結步態相關的神經遞質紊亂不僅限于多巴胺能神經遞質，乙酰膽堿能、谷氨酸能、GABA能神經遞質系統也與凍結步態的發生有關。有學者認為，不同腦區損傷或神經功能障礙最終可以導致基底節信息處理能力下降或缺失，丘腦底核（STN）短暫性過度激活，基底節抑制性輸出增加，從而使輔助運動區和中腦行走區過度抑制，是不同病理條件下凍結步態發生的共同機制［39］。

四、發病機制假說

盡管目前對凍結步態發生的神經機制尚未完全闡明，但有多項研究對其進行探討，并形成多種假說［20?21，40?41］。這些假說從不同角度對凍結步態發病機制進行闡釋，不同假說之間并非排斥關系。

1.步態模式異常（閾值假說）凍結步態患者步態模式存在多種運動缺陷，如步距縮短、步頻增快、步態節律紊亂、步態不對稱、雙側肢體協調障礙等，這些運動缺陷若同時發生，超過代償閾值，可以造成脊髓步態模式崩潰，引起凍結步態。動物實驗和臨床研究人為模擬運動缺陷，如有意識縮短步距、增快步頻、原地轉身、原地踏步等可以誘發凍結步態，且多個誘發因素聯合如縮短步距的同時增快步頻，更易誘發凍結步態。脊髓運動模式發生器功能紊亂可能是高級運動中樞下行驅動信號紊亂所致。

2.運動驅動和自動化缺陷中樞驅動不足、自動化運動執行功能降低是凍結步態的重要機制。運動中樞對運動活動的控制分為內在驅動（internal drive）和外在驅動（external drive），前者指不依賴注意力的自動化驅動，與基底節?輔助運動區環路密切相關；后者指注意力控制下的運動驅動，與額葉皮質、邊緣系統關系密切，二者整合對行走活動十分重要。凍結步態患者由于基底節病變，內在驅動不足，更多依賴外在驅動，當額葉執行功能不足以代償內在驅動不足時，則發生凍結步態。內在驅動不足可以解釋凍結步態被環境線索改善這一現象，這是由于環境線索有助于外在驅動激活而改善步態。中樞驅動不足的另一種可能機制是額葉執行功能障礙。凍結步態患者常伴有認知功能障礙，以注意力和執行功能障礙最為顯著，面對沖突線索選擇反應時常不能抑制錯誤反應，提示其執行控制功能降低。神經心理學研究通過雙任務模式發現，行走活動中執行認知任務易誘發凍結步態［27?28］。增加認知負荷或反應速度可以加重凍結步態。由于內在驅動和自動化缺陷，凍結步態患者更多依賴執行功能代償，執行功能障礙作為次級因素易誘發凍結步態。

3.姿勢控制與步態脫耦聯凍結步態患者存在姿勢平衡控制障礙，其與行走不能有效整合，即脫耦聯（decoupling），可以導致行走啟動困難或凍結步態。正常人行走啟動時需預先調整姿勢平衡，重心向一側并向前傾斜，稱為預期性姿勢調整（APAs）。凍結步態發作前患者常出現下肢原地顫抖，被認為是預期性姿勢調整與行走啟動銜接障礙的代償表現。凍結步態患者易跌跤，提示存在姿勢平衡控制障礙。凍結步態患者在姿勢調整要求高的環節，如行走啟動、轉彎、避開障礙物時更易發生凍結步態，行走啟動時下肢顫抖和啟動遲滯、轉彎時猶豫不決和慌張小碎步，可能是姿勢平衡控制障礙的直接表現，也可能是代償表現。姿勢調整與行走啟動指令分別發自輔助運動區和主要運動區，二者整合主要發生于腦橋延髓網狀結構，姿勢調整與步態脫耦聯可能與腦橋延髓網狀結構整合能力下降有關，也可能與運動皮質下行通路運動指令信息紊亂超出腦橋延髓網狀結構整合能力有關。

4.感知及感覺運動整合障礙凍結步態患者對本體覺、運動覺、視覺和聽覺信息感知及整合能力下降可能是姿勢步態障礙的原因之一。根據環境變化對步態作出適應性調整需感知環境信息并整合入運動程序中。正常人在行走時可以根據環境視覺信息調整行走速度，如通過狹窄過道時減慢速度，環境越復雜、步速越慢。凍結步態患者可能存在環境視覺感知處理異常，導致夸大的行為反應，如步距縮短、步速減慢，從而誘發凍結步態。凍結步態患者在通過狹窄過道或避開障礙物時凍結現象加重，減少本體覺輸入也可能加重凍結步態。簡單的視覺和聽覺信息（如節律性聽覺信息、地面條紋）易于整合處理，因此，專注于此類簡單環境線索有助于改善凍結步態。有研究顯示，凍結步態患者視空間信息處理能力降低［26］，視覺運動相關腦區灰質萎縮［42］、視覺網絡連接功能異常［33］，均支持這一假說。

5.神經功能儲備和抗干擾能力降低基底節參與多個神經環路，除運動環路外，還包括邊緣系統環路和認知環路。正常情況下，基底節有豐富的功能儲備，可以同時處理不同環路信息且互不干擾。基底節多巴胺能神經元缺失或其他病變時，信息處理能力儲備不足，行走活動中如果同時處理其他認知、運動和情緒任務，干擾行走活動信息處理，影響行走活動。額葉執行功能障礙使沖突控制能力下降，與運動無關的信息不受控制地進入基底節，進一步加重凍結步態。行走活動中執行其他任務或受到心理壓力時易出現凍結步態，而專注于行走活動可以減輕凍結步態，支持這一假說。

五、臨床診斷

由于凍結步態的發作性特點，臨床診斷時除體格檢查直接觀察外，還需要依據患者或照料者的報告，故常影響診斷的準確性。研究顯示，采用某些簡單的臨床誘發試驗對臨床診斷凍結步態有很大幫助，例如，讓患者原地向兩個方向快速旋轉360°即是一種很有效的凍結步態誘發方法，將其與執行雙任務（行走活動中執行認知任務）聯合應用，可以使凍結步態的診斷準確率提高至96%［43］，該方法簡單易行，值得臨床推廣。有學者采用壓力平板步態分析儀測試患者原地踏步可以有效定量評價凍結步態，其靈敏度和特異度分別為93%和87%［44］，由于需要專業的步態分析儀，故不適用于臨床常規檢測。采用標準化凍結步態檢測觀察凍結步態發作頻率和持續時間，且測試全程錄像以便于第三者核實，是一種較好的臨床診斷方法。常規計時行走步態測驗（Timed Up?and?Go Test）對凍結步態的診斷準確性較低，與臨床誘發試驗相結合是值得推薦的方法。Ziegler等［45］報告一種基于臨床誘發試驗的凍結步態測驗，可以直接對凍結步態和慌張步態的嚴重程度評分，應用于帕金森病患者中，該方法可重復評價且在不同評價者之間具有較高的可重復性。Crémers等［46］采用動態帕金森病步態量表（DYPAGS）評價帕金森病患者“開”期凍結步態，該量表包括前行、后退、前行雙任務、后退雙任務、左側轉彎、右側轉彎、避開想象障礙物和通過狹窄過道共8項內容，結果顯示，DYPAGS量表評價步態障礙嚴重程度具有較好的信度和效度。實驗室步態測驗并不一定能夠反映出患者平時凍結步態的嚴重程度，凍結步態問卷（FOG?Q）對了解患者日常生活中凍結步態的嚴重程度很有幫助。凍結步態問卷及其修訂版（NFOG?Q）評價凍結步態嚴重程度的信度和效度已獲得證實［47?48］。修訂的統一帕金森病評價量表（UPDRS）雖增補了凍結步態評價項目［49］，但其可靠性尚未證實。臨床進行科研工作時可以將標準化凍結步態檢測和FOG?Q問卷相結合。通過可穿戴的慣性傳感器記錄行走活動是一種可以客觀識別凍結步態的新技術［50］，目前尚處于研發階段，未來有望應用于患者日常生活中凍結步態的客觀評價。

六、治療原則

凍結步態目前尚無有效治療藥物，部分藥物可能對改善臨床癥狀有效［51］。帕金森病患者的凍結步態對多巴胺能藥物反應較為復雜，根據對多巴胺能藥物反應的不同，可以將帕金森病患者的凍結步態分為3種類型［52］，即“關”期凍結步態、“開”期凍結步態、左旋多巴無反應性凍結步態。由于增加多巴胺能藥物劑量后可以改善“關”期凍結步態，故對伴凍結步態的帕金森病患者，可以首先調整抗帕金森病藥物；“開”期凍結步態較為少見，常發生于每日首劑多巴胺能藥物后，增加多巴胺能藥物劑量反而加重癥狀，此時應將藥物減量；其他帕金森綜合征患者的凍結步態也可嘗試多巴胺能藥物治療，部分患者有效。小樣本臨床研究和個案報道顯示，司來吉蘭、雷沙吉蘭、度洛西汀、曲昔多巴、多奈哌齊、哌甲酯、下肢肉毒毒素注射對改善凍結步態有一定作用［51］，但尚無隨機對照臨床試驗的證實。腦深部電刺激術對凍結步態的療效尚不確定，盡管有文獻報道丘腦底核腦深部電刺激術可以有效改善凍結步態，但也存在治療無效的病例報道［53］，甚至有丘腦底核腦深部電刺激術可以加重凍結步態的報道［54］，這種療效的差異可能與刺激靶點和刺激參數不同以及凍結步態對左旋多巴藥物的反應性不同有關。腳橋核腦深部電刺激術尚處于探索階段，盡管最初有小樣本臨床研究和個案報道證實其有效，但此后的研究顯示其療效并不肯定［55］。有文獻報道，視覺和聽覺線索訓練可以改善凍結步態［56］，雖然訓練時有效，但治療后續效應不大，故其臨床應用受到限制。在室內鋪設視覺提示裝置（如條紋地毯和地磚等）對減少凍結步態、改善居家行走質量有益。此外，使用帶激光發射裝置的拐杖、便攜式電刺激治療儀對改善凍結步態也有一定療效。

七、存在的問題

目前，凍結步態的臨床診斷主要依靠病史詢問和常規神經系統查體，較少采用臨床誘發試驗和問卷調查對凍結步態及其嚴重程度進行評價，易誤診和漏診，也制約凍結步態的臨床科研質量。凍結步態除好發于帕金森病外，在進行性核上性麻痹（PSP）、多系統萎縮（MSA）等帕金森病疊加綜合征和腦血管病中的發生率也較高，但重視程度不夠，相關臨床研究較少。臨床醫師對以凍結步態為突出表現的原發性進行性凍結步態（PPFG）的認識不足。凍結步態發病機制研究多納入帕金森病患者，研究設計多為凍結步態患者與非凍結步態患者對照研究，但對干擾因素的控制常不嚴格，例如，研究中存在凍結步態的帕金森病患者病情（UPDRS評分）常較無凍結步態的帕金森病患者嚴重；研究未對抑郁癥狀、認知功能障礙、用藥情況進行控制，造成組間干擾因素不平衡，從而影響研究結果。凍結步態發病機制研究多采用功能影像學、經顱磁刺激（TMS）、神經電生理學等方法，受制于技術條件一般均為靜息態研究，雖然也有一定價值，但并不能真正反映凍結步態發作時神經功能變化。鑒于帕金森病患者上肢活動也存在“凍結”現象，在進行此類研究時動態分析上肢“凍結”現象發生前后的神經功能變化有助于闡明凍結步態的發病機制。此外，利用虛擬現實技術使患者模擬或想象行走，可以方便采用神經影像學、神經心理學、神經電生理學對凍結步態的發病機制進行研究。治療上對已報道的凍結步態藥物治療效果尚待大樣本隨機對照臨床試驗證實，腦深部電刺激術對凍結步態的治療作用尚待進一步探討。

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Gait disorders,neurologic;Parkinsonian disorders;Review

Further focus on the study of freezing of gait

CHEN Xian?wen
Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230022,Anhui,China (Email:chxwmail@aliyun.com)

2016?12?01）

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.02.002

安徽省自然科學基金資助項目（項目編號：1608085MH170）

230022合肥，安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科，Email：chxwmail@aliyun.com