重視非結核分枝桿菌病的規范化診治

沙巍

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重視非結核分枝桿菌病的規范化診治

沙巍

非結核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)是一種環境生長菌，目前已鑒別出175種和13個亞種(http://www.bacterio.net/mycobacterium.html)，對人體具有致病性的有40余種。NTM病的發病率無論在歐美國家還是亞洲國家均逐年上升[1-3]，其危害的人群主要有三大類：慢性肺部疾病患者、免疫低下患者和醫院感染人群。NTM病診斷困難、高度耐藥并且復發率高，對其進行規范化診治是提高治愈率，改善患者生活質量的重要舉措。

一、診斷的規范化

NTM和結核分枝桿菌同屬于分枝桿菌屬，致病機制類似。因此，兩者導致機體發病的臨床癥狀和體征具有較高的相似性[4]；而且，痰抗酸涂片和分枝桿菌培養難以區分兩者，故確診依賴于細菌學的鑒定。

1.謹防誤診和漏診。由于目前國內各實驗室的檢測水平參差不齊，許多基層實驗室甚至僅能進行抗酸涂片；而且臨床醫生對于NTM病缺乏足夠的認知，往往將其誤診為結核病而持續地給予抗結核藥物治療，甚至誤診為耐藥結核病而長期給予耐多藥方案治療。一般來說，出現以下情況時應考慮到NTM病的可能，并應建議臨床進一步進行菌種鑒定：(1)具有結構性肺病特征的患者，如影像學表現為兩肺中葉、舌段支氣管柱狀擴張，合并有多發的直徑<5 mm的小葉中央性結節，以及樹芽征和(或)并發胸膜下多發薄壁空洞，痰涂片陽性，病灶廣泛，但全身中毒癥狀不明顯。(2)痰涂片陽性，γ-干擾素釋放試驗陰性的免疫正常的患者。(3)抗結核藥物的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果為原發性耐多藥甚至廣泛耐藥。(4)原發性或繼發性免疫缺陷患者，痰抗酸涂片陽性，但抗結核藥物治療療效不佳，無論影像學還是細菌學改善均不明顯或極緩慢，胸部影像學表現為兩肺廣泛的小結節和薄壁空洞。

2.謹防過診。美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)指南[5]和我國的專家共識[6]均規范了微生物的診斷標準，其原則是：痰樣本2次以上培養陽性；氣管鏡標本1次以上陽性；活組織標本病理支持，并且痰樣本或氣管鏡樣本1次陽性。之所以強調多次陽性，是由于NTM是一類在環境中廣泛存在的細菌，單次陽性并不能完全排除污染的可能。而且由于上呼吸道(例如鼻竇、咽部)可能存在NTM的定植，有時即使痰樣本多次NTM培養陽性或者氣管鏡灌洗液培養陽性，如缺乏典型的臨床癥狀和胸部影像學改變，亦不能診斷為NTM肺病而給予抗NTM治療，這種情況在鼻竇炎和胃食管反流病患者中并不罕見；因此，臨床醫生應根據患者的臨床表現和相關材料綜合分析患者下呼吸道NTM感染的可能性，切忌得到痰培養鑒定或者痰分子生物學鑒定結果后即刻給予NTM感染的診斷。

此外，臨床診斷時還應考慮到NTM的致病性。現有指南的制訂來自于對常見的致病性NTM包括鳥-胞內分枝桿菌復合群(MAC)、堪薩斯分枝桿菌和膿腫分枝桿菌的診治經驗，因此，并非完全適用于所有分枝桿菌病的診斷，尤其是一些低致病性的NTM。例如，有專家認為痰培養鑒定為蟾蜍分枝桿菌，無論有多少次陽性，都被認為是定植；又如戈登分枝桿菌、猿猴分枝桿菌很少具有致病性，痰樣本中分離出這2種菌并不意味著發病[7]。臨床醫生必須對致病菌的習性非常熟悉，也應該了解環境中可能存在的非致病性NTM的特性，從而做出更為科學的診斷。

二、治療的規范化

ATS 2007版的指南[5]和我國2012年專家共識[6]最大的改進之處在于：確診了NTM以后，治療并非需要立即進行。此觀點的理論基礎在于：(1)大多數致病性的NTM對包括傳統抗結核藥物在內的各種抗生素高度耐藥；(2)體外藥敏試驗的結果有時和治療的結果并非完全一致；(3)由于患者肺結構的破壞，NTM不易被清除，療效較差，即使痊愈其復發率也較高，患者從昂貴、漫長及不良反應發生率較高的治療中的獲益尚不確定。因此，在治療前必須充分評估病情和治療的必需性。

1.治療的必需性。需綜合分析患者的各方面情況來判定患者是否需要接受治療，包括以下幾個方面。(1)患者類型：總體來說NTM肺病的患者可以分為三大類，一類為免疫功能正常的患者，既往身體健康，無慢性基礎性疾?。坏诙愐酁槊庖吖δ苷５幕颊撸怯谢A肺?。坏谌悶槊庖呤軗p患者，包括HIV感染者、長期使用糖皮質激素、腫瘤化療者或者使用腫瘤壞死因子拮抗劑者。前兩類患者并非都需要化學治療，尤其是第二類患者。而第三類患者由于免疫功能低下，病程可能進展很快造成全身播散性疾病，繼而導致患者死亡，往往需要立即治療。(2)肺外臟器受累情況：NTM肺病可同時伴有肺外NTM病變，如有肺外臟器被累及的病理學或細菌學依據，包括播撒性疾病，均需立即進行治療。(3)NTM 肺病類型：根據影像學表現，NTM肺病可以分為纖維空洞型、結節性支氣管擴張型和過敏性肺泡炎等類型[8]。纖維空洞型常見于男性吸煙者，其病灶改變與肺結核類似。這類患者的病原NTM對抗結核藥物的反應較好，病灶局限，治愈率高，可進行治療。結節性支氣管擴張型患者病灶廣泛，往往并發其他細菌或真菌的感染，其病原NTM對治療的反應較差，其中有相當比例的患者在不治療的情況下數年內病灶均保持穩定，因此可以密切隨訪，不需要立即治療。如肺內病灶廣泛且持續進展，應早日予以治療。而過敏性肺泡炎患者可能只需要進行脫離感染MAC環境，加用糖皮質激素治療即可得到痊愈[9]。(4)病原菌的組別：不同Runyon分類的NTM對抗結核藥物的敏感性和疾病的治愈率不同，其中Ⅰ組的分枝桿菌對抗結核藥物的敏感性最高，治愈率可達90%以上[10]；而Ⅳ組分枝桿菌對抗結核藥物和其他抗生素均高度耐藥，治愈率低[11]，需要反復使用昂貴的抗生素進行治療；因此，對于快速生長分枝桿菌(rapidly growing mycobacteria，RGM)感染的治療需慎行。此外，還應該參考病原菌的藥敏試驗結果，高度耐藥往往意味著治療的失敗。(5)患者的依從性與癥狀：在決定是否治療的因素中，患者的依從性和癥狀占有非常重要的地位。首先是患者的年齡，高齡的患者對化學治療的耐受性和依從性均低于年輕的患者。其次是患者的癥狀，如NTM感染引起患者持續咳嗽、咯黃膿痰，同時發熱、消瘦，應給予積極有效的治療。

因此，臨床醫生在對診斷明確的NTM肺病患者進行治療之前，必需經過系統的評估，治療的風險(包括藥品的不良反應、高費用和難以治愈)和收益(包括癥狀的改善、肺功能的維護)等均應討論并與患者充分交流。在我國共識中，建議對于癥狀較輕微，胸部影像學表現為病灶較局限，經過動態隨訪變化不明顯，且藥敏試驗結果為廣泛高度耐藥，僅依靠目前的藥物難以取得理想療效，或耐受性較差的高齡NTM肺病患者可不給予抗分枝桿菌治療。對于暫時難以決定是否需要治療的患者，可以進行密切隨訪后觀察癥狀和影像學的變化，通?？呻S訪3個月至1年后再進行評估。

2.制定規范化的化療方案。一旦決定對患者進行治療，必須進行多藥聯合的有效化療方案，此時應注重以下幾點。(1)新大環內酯類藥物在方案中的重要性：包括阿奇霉素和克拉霉素在內的新大環內酯類藥物是治療方案中最重要的、亦是最核心的藥物。體外研究顯示，新型大環內酯類藥物對NTM尤其是MAC、偶然分枝桿菌、龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等均具有較強的抗菌作用。對大環內酯類的敏感性是直接與預后相關的最重要的因素。值得注意的是，隨著該類抗生素在全球范圍內的廣泛使用，尤其是對支氣管擴張患者長期單藥使用克拉霉素治療[12]，NTM病對該藥物的原發耐藥性必定會隨之增長。如果在制定的化療方案中僅包含新大環內酯類和氟喹諾酮類藥物，也會較快出現對大環內酯類藥物的獲得性耐藥[13]。此外，研究發現，膿腫分枝桿菌中的膿腫亞種和Bolletii亞種由于存在由erm基因編碼的紅霉素核糖體甲基化酶，可能在短短數日內就會出現對克拉霉素的誘導耐藥，而導致治療的失敗[14]。(2)藥敏結果的指導意義：藥敏試驗對臨床治療的指導意義一直存在爭論，因部分研究結果發現藥敏試驗結果和臨床療效高度不一致性，不同的藥物其藥敏試驗結果的意義也不盡相同[6-7]。例如克拉霉素的藥敏試驗結果與膿腫分枝桿菌肺病臨床療效具有相關性；而阿米卡星、頭孢西丁、多西環素和環丙沙星的藥敏試驗結果與臨床療效無相關性。盡管如此，制定NTM肺病化療方案時仍應盡可能根據藥敏試驗結果和患者用藥史，選擇4～6種藥物聯合治療。強調對于MAC進行新大環內酯類藥物的藥敏試驗，對堪薩斯分枝桿菌進行利福平的藥敏試驗，對RGM進行包括阿米卡星、伊米配能、多西環素、氟喹喏酮類藥物、磺胺類藥物、頭孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺等的藥敏試驗。(3)二線抗結核藥物和廣譜抗生素的使用：二線抗結核藥物可能對NTM病具有一定的療效。例如氯法齊明，研究表明在體外其和阿米卡星具有協同作用[15]。環絲氨酸的抗NTM作用尚未見相關報道。廣譜抗生素中利奈唑胺、替加環素、亞胺培南等也有較好的應用報道[16]。但是，迄今為止，尚沒有大樣本的臨床前瞻性研究證實某種或某些抗生素聯合使用可有令人驚喜的抗NTM作用，而且這些藥物價格昂貴，療程較長，不推薦作為常規來使用。(4)療程和治療終點：有效的化療方案應在2～3個月內起效，患者的癥狀減輕，影像學征象得到改善；在6～12個月內痰菌陰轉，在痰菌陰轉后繼續鞏固治療12個月。因此，如果在12個月內痰菌未能陰轉者，其治愈的可能性較小，患者應在整個治療期間定期進行痰菌培養。治療的首要目的是細菌學的痊愈，即痰菌陰轉且在2年內不復發。由于NTM的高度耐藥性，只有部分患者能達到細菌學的痊愈。因此，治療的另一終點為改善癥狀，提高生活質量；如患者持續痰菌陽性，一旦患者的癥狀平穩，無明顯的肺實質持續惡化，應考慮停藥觀察，而非終身用藥。

總之，NTM肺病的診治仍存在較多的困惑和難點，主要表現在：分枝桿菌菌種鑒定和藥敏試驗研究滯后，尚未建立公認的、早期、快速、敏感和特異的標準化診斷技術；臨床診斷標準和治療方案有待進一步完善，治愈后的復發率較高[17]，缺乏具有高度抗分枝桿菌作用的新藥及其方案有效性的臨床研究。在對大多數NTM感染缺乏讓人滿意的治愈率的大背景下，根據指南規范進行診治尤為重要，避免對NTM感染的誤診和過診，防止不合理化療方案造成的獲得性耐藥和患者沉重的經濟負擔；在此基礎上，深入開展基礎和臨床研究，研制和開發抗分枝桿菌新藥，才能有效地控制NTM肺病。

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(本文編輯：李敬文)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.03.001

200433 同濟大學附屬上海市肺科醫院結核二科 結核病臨床研究中心 上海市結核病(肺)重點實驗室

沙巍，Email：shfksw@126.com

2017-02-10)