對帕金森病癡呆與路易體癡呆鑒別診斷“一年規則”之爭的思考

李淑華 李凱 陳海波

·專論·

對帕金森病癡呆與路易體癡呆鑒別診斷“一年規則”之爭的思考

李淑華 李凱 陳海波

帕金森病；癡呆；Lewy體病；綜述

傳統觀點認為，帕金森病癡呆（PDD）多見于疾病進展期，病程10年以上的帕金森病（PD）患者極易出現帕金森病癡呆［1］。路易體癡呆（DLB）通常先出現認知功能障礙，而后再出現錐體外系癥狀。二者臨床表現具有相似性，部分帕金森病患者發病后短時間內即出現癡呆，難以與路易體癡呆相鑒別。為區分二者，1992年英國帕金森病學會腦庫帕金森病臨床診斷標準將早期出現嚴重癡呆作為排除標準［2］；2007年國際運動障礙學會（MDS）公布的帕金森病癡呆臨床診斷標準指出，在帕金森病診斷基礎上，以1年后隱匿出現緩慢進展的認知功能障礙且影響日常生活活動能力作為診斷帕金森病癡呆的必備條件［3-4］。而路易體癡呆診斷標準并未對認知功能障礙與運動癥狀之間時間間隔作出界定［5-6］。盡管以1年作為時間分界值并無足夠依據且倍受爭議，但一直以來，對帕金森病癡呆和路易體癡呆的鑒別診斷均采用“一年規則（1-year rule）”，即出現帕金森綜合征1年后發生癡呆，診斷為帕金森病癡呆；反之，若以癡呆為首發癥狀或以帕金森綜合征為首發癥狀且1年內發生癡呆，則診斷為路易體癡呆。

近年來，帕金森病領域取得突破性研究進展［7］，鑒于此，2014年國際運動障礙學會在Mov Disord發表風向標文章《到重新定義帕金森病的時候了？國際運動障礙學會工作組關于帕金森病定義的介紹性聲明》，對帕金森病癡呆與路易體癡呆鑒別診斷的“一年規則”提出質疑［8］。2015年，國際運動障礙學會發表帕金森病臨床診斷標準，明確廢除“一年規則”，提出無論患者是否符合路易體癡呆診斷標準，無論何時出現癡呆，只要符合帕金森病診斷標準，即可明確診斷為帕金森病；由于帕金森病癡呆以皮質下癡呆為主，故行為異常型額顳葉癡呆（bvFTD）是帕金森病的排除標準［9］。該診斷標準的提出，是基于近20年帕金森病基礎與臨床研究所取得的進展，對其規范化診斷意義重大，在帕金森病診斷方面具有里程碑性意義。

關于廢除帕金森病癡呆與路易體癡呆鑒別診斷的“一年規則”，在醫學界尤其是路易體癡呆領域引起強烈反響。2016年，路易體癡呆學會（LBDA）科學顧問委員會在Mov Disord發表觀點《反對帕金森病定義的修訂》，認為盡管“一年規則”不是帕金森病癡呆與路易體癡呆的最佳鑒別診斷方法，但仍有助于臨床和科研工作，廢除“一年規則”證據不夠、時機尚不成熟［10］。隨后，國際運動障礙學會也在Mov Disord發表觀點《取消一年規則：多少證據是足夠的？》，作出回應［11］。兩篇文章分別羅列證據，就“一年規則”的廢除或保留各抒己見。縱觀國際運動障礙學會與路易體癡呆學會辯論激烈的數篇文獻，我們有以下幾方面收獲。

一、路易體癡呆學會與國際運動障礙學會的共識

路易體癡呆學會與國際運動障礙學會共同認為：（1）路易體癡呆與帕金森病癡呆在臨床、影像學和病理學表現方面存在較多重疊。（2）“一年規則”并不是二者鑒別診斷的最佳方法。（3）就目前的證據級別而言，典型路易體癡呆和典型帕金森病仍是兩種獨立的疾病實體。

二、路易體癡呆學會與國際運動障礙學會的不同觀點

路易體癡呆學會與國際運動障礙學會的分歧主要集中于既符合路易體癡呆診斷標準、又符合帕金森病診斷標準的小部分患者的診斷。

病理生理學與遺傳學方面，路易體癡呆學會認為，路易體癡呆患者腦組織β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積顯著高于帕金森病患者，提示二者存在關鍵性不同；盡管快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）是帕金森病和路易體癡呆的前驅期且可以提高路易體癡呆的診斷準確性，但不足以證實其進展至帕金森病癡呆和路易體癡呆的模式無明顯差異；二者存在不同的基因突變。國際運動障礙學會則認為，盡管橫斷面研究證實帕金森病患者腦組織Aβ水平較低，但采用11C-匹茲堡復合物B（11C-PIB）PET進行的前瞻性研究顯示，Aβ每升高1個單位，帕金森病患者新發認知功能障礙的風險增加9倍，且帕金森病進展至帕金森病癡呆是α-突觸核蛋白病和Aβ沉積共同作用的結果；除快速眼動睡眠期行為障礙作為前驅期癥狀外，79例無神經變性病的體位性低血壓患者經長期隨訪，20例（25.32%）進展為神經變性病［包括12例帕金森病、5例路易體癡呆、3例多系統萎縮（MSA）］，提示α-突觸核蛋白病不同亞型的前驅期是相似的；基因僅能用于疾病分型，如快速眼動睡眠期行為障礙與葡糖腦苷脂酶（GBA）基因突變相關，但不能用于疾病診斷，也不能根據基因的不同而排除診斷。此外，α-突觸核蛋白（α-Syn）和GBA基因均不增加阿爾茨海默病、額顳葉癡呆（FTD）、進行性核上性麻痹（PSP）和運動神經元病（MND）的風險，提示這些基因具有預測路易體癡呆的作用，從而證實路易體癡呆與帕金森病是同一疾病的不同亞型。由此可見，在影像學、前驅期方面國際運動障礙學會掌握更多的前瞻性研究證據，支持路易體癡呆與帕金森病在上述兩方面具有高度相似性；而作為異質性較高且以散發病例為主的疾病，確實不能以基因的不同來排除帕金森病的診斷。

疾病進程方面，路易體癡呆學會認為，帕金森病進展至帕金森病癡呆約需6年以上時間，而路易體癡呆出現帕金森癥（parkinsonism）約需2年時間；而且，對于某些臨床和病理表現均符合路易體癡呆診斷標準的患者，可不出現帕金森癥，因此，應重視路易體癡呆與阿爾茨海默病的鑒別診斷，而將路易體癡呆歸于帕金森病的框架內是不合理的。國際運動障礙學會則認為，疾病的定義決定疾病的鑒別診斷，以癡呆為突出表現的路易體癡呆應注意與阿爾茨海默病相鑒別，但這僅是路易體癡呆的一個亞型；另一部分路易體癡呆患者可能存在帕金森癥，而帕金森病癡呆具有路易體癡呆的典型臨床表現。因此，如果將路易體癡呆局限于某一亞型，則不能覆蓋疾病全貌。新診斷的帕金森病患者輕度認知損害（MCI）發生率高于對照組［24.35%（28/ 115）對4.29%（3/70），P=0.000］［12］。早期帕金森病患者輕度認知損害發生率為35.85%（57/159），帕金森病癡呆發生率為8.18%（13/159）［13-14］。對新診斷的帕金森病患者進行隨訪研究，發現新發輕度認知損害患者均于5年內進展為帕金森病癡呆［15］。此外，帕金森病病程中普遍存在認知功能障礙，且隨著時間推進，其進展為帕金森病癡呆的風險相對恒定，即病程第1～2年進展為帕金森病癡呆的風險與病程第11～12年相同［16］。國際運動障礙學會公布的帕金森病臨床診斷標準并未將路易體癡呆歸于帕金森病的框架內，而是強調在診斷路易體癡呆時應考慮是否符合帕金森病診斷標準。對新發帕金森病輕度認知損害的研究、帕金森病進展為帕金森病癡呆的風險相對恒定、帕金森病病程中普遍存在認知功能障礙，均提示“一年規則”的不合理性。國際運動障礙學會工作組也指出，在目前的認識水平上，典型路易體癡呆與典型帕金森病仍是兩種獨立的疾病實體，不能將一種疾病歸于另一種疾病的框架內。

對于既符合路易體癡呆診斷標準、又符合帕金森病診斷標準的小部分患者，國際運動障礙學會建議取消“一年規則”而采用帕金森病-路易體癡呆（PD-DLB）亞型的診斷；而路易體癡呆學會則認為這有可能影響二者的鑒別診斷。盡管“一年規則”有些武斷，需要修改，但對其進行修改應在基因和病理生理學機制研究更加深入的基礎上。對于帕金森綜合征或癡呆等神經變性病而言，確定疾病發生的精確時間非常困難，因此，國際運動障礙學會假設的帕金森病發病后10個月出現癡呆的現象在臨床實踐中較為少見，不足以支持對診斷標準進行修訂。正如路易體癡呆學會所言，神經變性病常起病隱匿，難以精確描述運動障礙或認知功能障礙出現的時間，故在臨床診斷與治療中，“一年規則”同樣也難以實現。假設帕金森病發病后10或14個月內出現癡呆，根據“一年規則”，前者診斷為路易體癡呆、后者診斷為帕金森病癡呆，而實際上患者病情進程或輔助檢查結果并無明顯差異，因此，“一年規則”并不能真實反映疾病本質。對于此部分既符合路易體癡呆診斷標準、又符合帕金森病癡呆診斷標準的特殊患者，采用1個亞型命名，可能混淆臨床醫師的診斷與治療思路。因此，尚待進行大量基于病理學和功能影像學的研究以提供支持。

診斷標準的實用性方面，路易體癡呆學會認為，診斷標準應簡明、高效且廣泛應用，而國際運動障礙學會制定的帕金森病臨床診斷標準在不同醫療中心之間可能具有較高的變異性，且無助于患者及其家屬了解病情進展。國際運動障礙學會則認為，新的診斷標準并不復雜，且應給患者及其家屬提供最準確的診斷。“一年規則”往往誤導患病率的計算，造成不同領域之間進行合作研究困難，影響帕金森病癡呆患者在路易體癡呆臨床研究中的受益。雙方論點均不無道理。與英國帕金森病學會腦庫帕金森病臨床診斷標準相比，國際運動障礙學會制定的帕金森病臨床診斷標準，其納入和支持標準更精簡，可操作性和實用性均有所提高，但絕對排除標準和警示征象（red flags）數目較多。在信息化時代的今天，患者常具備更高的人文素養和疾病知識，在進行臨床診斷與治療時，具有更高敏感性和特異性的診斷標準可行性更佳，能夠增加患者依從性，有利于臨床診斷與治療。

回顧近20年帕金森病各領域的研究進展，包括α-Syn在帕金森病和路易體癡呆中地位的確立、帕金森病黑質以外病理改變的提出、帕金森病癡呆和認知功能障礙的普遍性、帕金森病和路易體癡呆非運動癥狀（NMS）的研究和二者前驅期的研究等均取得突破性進展，這些成果足以修訂帕金森病診斷標準，但新的診斷標準確實存在值得商榷之處，所謂帕金森病-路易體癡呆亞型究竟是帕金森病還是路易體癡呆，亦或是二者相互重疊的一種狀態，尚待進一步的病因學、病理學和病理生理學機制的研究。這些研究成果將作為帕金森病診斷的新證據，用于下一步診斷標準的修訂，有助于臨床醫師更加接近疾病本質。

真理不懼怕爭論。在科學發展的進程中，辯論和觀點不同的情況一直存在，正是這種辯論和觀點的不同進一步促進科學的發展、認識的進步。科學爭論可以帶來更多的思考，為基礎與臨床研究開拓新思路。路易體癡呆學會與國際運動障礙學會關于帕金森病診斷標準的爭論，有助于提高醫學界對路易體癡呆和帕金森病的認識，促進相關科研的發展、深化疾病機制的探討、推動疾病修飾治療的研發，從而最終使廣大患者獲益。

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Parkinson disease;Dementia;Lewy body disease;Review

The thinking on controversy of"1-year rule"for differential diagnosis between Parkinson's disease dementia and dementia with Lewy bodies

LI Shu-hua,LI Kai,CHEN Hai-bo
Department of Neurology,Beijing Hospital;National Center of Gerontology,Beijing 100730,China
Corresponding author:CHEN Hai-bo(Email:chenhbneuro@263.net)
This study was supported by Capital Health Development Scientific Research Fund(No.2011-4011-01).

2016-12-30）

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.01.001

首都衛生發展科研專項資助項目（項目編號：2011-4011-01）

100730北京醫院神經內科國家老年醫學中心

陳海波（Email：chenhbneuro@263.net）