帕金森病多模態磁共振成像和基于圖論的復雜網絡分析法研究進展

梅明金 聶坤 熊冬生 張玉虎 王麗娟

帕金森病多模態磁共振成像和基于圖論的復雜網絡分析法研究進展

梅明金 聶坤 熊冬生 張玉虎 王麗娟

帕金森病是臨床常見的進行性神經變性病，主要由黑質致密部多巴胺能神經元變性缺失所致，目前已成為繼腫瘤、心腦血管病后中老年人群的“第三殺手”。近年來多模態MRI（包括結構性和功能性MRI、擴散張量成像等）的發展和基于圖論的復雜網絡分析法的引入，為研究帕金森病患者腦結構和功能連接提供新的有效方法。本文對近年來基于多模態MRI和基于圖論的復雜網絡分析法所構建的結構性和功能性腦網絡在帕金森病中的研究進展進行簡要概述，以為該病的早期診斷提供新的影像學標記。

帕金森病；磁共振成像；綜述

This study was supported by National Key Clinical Specialty Construction Project of China,the National Natural Science Foundation of China(No.81371401),the National Natural Science Foundation of China for Young Scientists(No.81501112),Natural Science Foundation for Doctor Start-up of Guangdong Province,China(No.2016A030310327),Natural Science Foundation of Guangdong Province,China(No. 2015A030313536),and Science and Technology Plan Project of Guangdong Province,China(No. 2015A050502032).

帕金森病（PD）是臨床常見的神經變性病，病變累及中樞神經系統和周圍神經系統不同區域［1］。早期主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態異常等運動癥狀，隨后出現認知功能障礙和行為異常，最終進展為帕金森病癡呆（PDD）［2］。研究顯示，帕金森病癡呆顯著增加病殘率和病死率，給患者家庭和社會帶來沉重心理和經濟負擔［3］。早期診斷與治療可以延緩病情進展、改善預后。目前，帕金森病的診斷主要依靠病史、臨床表現和體格檢查，多模態MRI［包括結構性MRI（sMRI）、功能MRI（fMRI）和擴散張量成像（DTI）等］作為一種新技術，可以無創性獲取腦結構和功能連接信息，利用上述信息構建的結構性和功能性腦網絡并表現出許多重要的拓撲性質，如“小世界”屬性、模塊化結構等［4］，這些拓撲性質不僅為闡明帕金森病病理生理學機制提供新的視角，而且為該病的早期診斷提供新的影像學標記。

一、結構性腦網絡

1.基于sMRI的結構性腦網絡sMRI的空間分辨力較高，有利于觀察解剖學結構和顯示病灶。近年來，sMRI廣泛應用于帕金森病、阿爾茨海默病（AD）和精神分裂癥等的腦組織局部形態學研究。通過圖像分析處理方法如基于體素的形態學分析（VBM）和基于模糊聚類分析的圖像分割算法等，提取腦組織形態學特征如大腦皮質厚度、腦溝深度、腦表面積、灰質體積、白質密度等，通過這些形態學特征之間的統計學關系構建結構性腦網絡，從而為研究帕金森病患者腦結構和功能變化（如認知功能障礙、記憶障礙等）之間的關系提供依據。有研究者采用sMRI結合VBM法研究帕金森病患者，發現大腦灰質萎縮，尤以大腦皮質顯著，而且雙側大腦半球萎縮程度不同，右側較左側明顯［5］。研究顯示，與不伴認知功能障礙的帕金森病患者相比，伴認知功能障礙的帕金森病患者海馬旁回和左側顳中回出現明顯的灰質萎縮［6-7］，且隨認知功能障礙的加重、大腦皮質厚度減少［8］，隨帕金森病的加重、紋狀體灰質萎縮嚴重［9］。上述研究僅簡單評價各腦區灰質變化，未涉及各腦區之間的聯系。神經元之間的結構性連接（包括軸突與樹突之間的電連接和化學連接）是腦功能性連接的物質基礎，人腦由約100× 109個神經元和1×1015個突觸連接構成，根據目前的技術尚無法以神經元或突觸連接作為網絡節點建立腦網絡，然而人腦包含幾十個至幾百個腦區，故可以腦區作為網絡節點建立腦網絡。2007年，He等［10］采集124名正常人頭部sMRI數據，根據54個腦區大腦皮質厚度之間的關系成功構建首個人腦網絡，并發現該網絡具有“小世界”屬性。此后，陸續有研究者建立多個不同的腦網絡以探討腦結構的遺傳性［11］、發育對腦網絡屬性的影響［12］，以及阿爾茨海默病患者的腦結構變化［13］。Zeighami等［14］采集232例帕金森病患者和117例正常對照者頭部MRI圖像，建立帕金森病獨立成分分析（PD-ICA）網絡，并發現PD-ICA網絡與腦組織多巴胺轉運網絡的相關性。Zhang等［15］通過T1WI圖像分析16例帕金森病患者sMRI數據，建立基于個體的結構性腦網絡，并發現該網絡具有“小世界”屬性；與正常對照者相比，伴震顫的帕金森病患者腦網絡的局部效率和全局效率均增加，相關分析顯示，腦網絡的局部效率與帕金森病震顫顯著相關。

2.基于DTI的結構性腦網絡既往采用解剖學方法研究白質纖維束的連接情況，但這種方法不能用于活體研究。擴散張量成像（DTI）使無創性、非侵入性研究白質纖維束成為可能。DTI的原理是白質纖維束中髓鞘的阻擋，使水分子的擴散被限制在與纖維走行一致的方向上，具有較高的部分各向異性（FA）。DTI可以測量單個體素內的FA值，從而間接反映白質纖維束的完整性［16］，并根據FA的方向追蹤白質纖維束的方向［17］。與基于sMRI的結構性腦網絡相比，基于DTI的結構性腦網絡可以更直觀地顯示各腦區之間的纖維連接。有研究者采用DTI和興趣區（ROI）法研究帕金森病患者、帕金森疊加綜合征［包括多系統萎縮（MSA）、進行性核上性麻痹（PSP）、特發性震顫（ET）］患者和正常對照者的影像學改變，發現不同患者基底神經節、紅核和小腦FA值存在較大差異［18］。Deng等［19］研究顯示，與認知功能正常的帕金森病患者相比，帕金森病輕度認知損害（PD-MCI）和帕金森病癡呆患者左側額葉和右側顳葉白質和雙側前扣帶纖維束FA值降低，尤以帕金森病患者左側前扣帶纖維束、胼胝體壓部FA值降低得更顯著。Zheng等［20］研究顯示，帕金森病患者認知損害與白質纖維束變異有關，且損傷程度與相應興趣區白質纖維束變異程度具有相關性。興趣區法尚有不足之處：僅考慮執行某一功能的興趣區而忽視神經功能的執行是各腦區相互協調的結果；興趣區的選擇需一定的先驗假設，興趣區的勾畫一般是手工操作，誤差較大。因此，應構建完整的纖維追蹤網絡以更直觀地顯示各腦區之間的纖維連接。纖維追蹤的方法有多種，其中確定性纖維追蹤法直接追蹤水分子主要擴散方向［21］，概率性纖維追蹤法可以評價任意兩個腦區連接概率［22］。2007年，Hagmann等［23］采用DTI技術采集2名正常人的sMRI圖像，首次構建基于確定性纖維追蹤法的結構性腦網絡，并證實該網絡具有“小世界”屬性。此后，2014年Crossley等［24］基于56名正常人的sMRI圖像建立基于個體的包含401個網絡節點、連接密度為14.8%的纖維追蹤網絡，并證實該網絡具有“小世界”屬性。目前，基于DTI技術構建結構性腦網絡的方法已經廣泛應用于阿爾茨海默病［13］、精神分裂癥［25］、癲［26］等的研究，但其用于帕金森病的研究較少。Aarabi等［1］通過DTI技術采集18例帕金森病患者和12例正常對照者的sMRI圖像并構建結構性腦網絡，再采用基于網絡的統計學分析（NBS）發現帕金森病患者扣帶回、海馬旁回和顳葉等腦區纖維連接長度和連接體素減少。

二、基于fMRI的功能性腦網絡

功能影像學最常采用的是血氧水平依賴性功能磁共振成像（BOLD-fMRI），其原理是神經元活動使局部耗氧量不同，氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的相對表達量不同，再根據氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白磁化率的不同，間接反映周圍神經元激活狀態。BOLD-fMRI具有較高的時間和空間分辨力［27］，以及較佳的可重復性和可操作性，成為研究腦功能的重要方法。fMRI主要分為兩種，即靜息態fMRI（rs-fMRI）和任務態fMRI（ts-fMRI）［28］。靜息態fMRI指在無特定任務的情況下，受試者在不進行系統思考或盡量不思考的狀態下進行MRI檢查。Raichle等［29］的研究顯示，人腦存在腦默認網絡（DMN），且該網絡對于靜息狀態下的腦功能有重要生理作用。Salvador等［30］采集12名正常人的首次fMRI圖像并構建基于腦區水平的功能性腦網絡，發現該網絡具有“小世界”屬性、高效性和較高的拓撲穩定性。劉波等［31］對帕金森病患者和正常對照者行靜息態fMRI檢查，結果顯示，帕金森病患者靜息態腦默認網絡內各腦區之間的功能連接存在異常。陳俊等［32］的研究也顯示，帕金森病患者在靜息狀態下的功能性腦網絡存在異常,表現為靜息態腦默認網絡、皮質-紋狀體環路的某些腦區功能連接降低，以及基底神經節并行回路的某些腦區功能連接增強。Helmich等［33］基于靜息態fMRI的研究顯示，帕金森病與基底神經節和大腦皮質或小腦之間的功能連接變化有關。Baudrexel等［34］也發現帕金森病與大腦皮質運動區和運動前區之間的功能連接變化有關。Achard和Bullmore［4］采集11名健康老年人和15名健康青年人的任務態fMRI和靜息態fMRI圖像并構建功能性腦網絡，發現該網絡具有“小世界”屬性；與青年人相比，老年人結構性腦網絡全局效率和局部效率均降低，表明年齡對認知功能有明顯影響；該項研究還顯示，多巴胺可以損傷人類有效的“小世界”功能性腦網絡。Seibert等［35］采集18例帕金森病癡呆患者、19例認知功能正常的帕金森病患者和19例正常對照者的sMRI和靜息態fMRI圖像并構建結構性和功能性腦網絡，結果顯示，與正常對照者相比，帕金森病癡呆患者雙側前額葉皮質紋狀體種子興趣區與其他興趣區血氧水平依賴性時間序列之間的相關系數減小，二者相關系數差異最大的區域是右側額中回（0.48對0.81，P=0.001），而腦默認網絡相關性、大腦皮質厚度和紋狀體體積無明顯差異；并且功能性腦網絡較結構性腦網絡對腦結構的變化更敏感。

三、小結

采用多模態MRI分別構建結構性和功能性腦網絡，并根據基于圖論的復雜網絡分析法，可以探究與帕金森病神經功能障礙相關的腦區變化，這可能為研究帕金森病神經功能障礙的病理生理學機制和輔助診斷方法提供幫助。然而通過多模態MRI和腦網絡研究帕金森病患者認知功能尚存不足和有待改進之處：（1）如何構建符合人腦工作機制的結構性和功能性腦網絡。（2）目前研究所構建的腦網絡均為無向網絡，有可能忽略腦結構和功能連接中重要的方向信息。（3）腦結構和功能是密不可分的，應盡量將結構性和功能性腦網絡相結合而構建綜合的腦網絡。

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Research progress of multimodal MRI and complex network analysis based on graph theory in Parkinson's disease

MEI Ming-jin1,NIE Kun1,XIONG Dong-sheng2,ZHANG Yu-hu1,WANG Li-juan1

1Guangdong General Hospital;Guangdong Academy of Medical Sciences;Guangdong Neuroscience Institute, Guangzhou 510080,Guangdong,China
2Department of Biomedical Engineering,School of Materials Science and Engineering,South China University of Technology,Guangzhou 510006,Guangdong,China Corresponding author:WANG Li-juan(Email:wljgd68@163.com)

Parkinson's disease(PD)is a common progressive neurodegenerative disease and is mainly caused by dopamine neuron degeneration in the substantia nigra pars compacta of the human brain. It has become"the third killer"after tumor and cardio-cerebrovascular disease in middle-aged and elderly people at present.In recent years,the development of multimodal MRI[including structural MRI(sMRI), functional MRI(fMRI),diffusion tension imaging(DTI),etc.]and the introduction of complex network analysis based on graph theory provide a new and effective method for researchers to explore the changes of brain structure and function in PD patients.The article mainly reviews the research progress of structural and functional brain networks in PD patients that are established based on multimodal MRI and complex network analysis based on graph theory,so as to provide new imaging markers for the early diagnosis of PD.

Parkinson disease;Magnetic resonance imaging;Review

2016-12-29）

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.01.004

國家臨床重點專科建設項目；國家自然科學基金資助項目（項目編號：81371401）；國家自然科學基金青年科學基金資助項目（項目編號：81501112）；廣東省自然科學基金博士啟動基金資助項目（項目編號：2016A030310327）；廣東省自然科學基金資助項目（項目編號：2015A030313536）；廣東省科技計劃項目（項目編號：2015A050502032）

510080廣州，廣東省人民醫院廣東省醫學科學院廣東省神經科學研究所（梅明金，聶坤，張玉虎，王麗娟）；510006廣州，華南理工大學材料科學與工程學院生物醫學工程系（熊冬生）

王麗娟（Email：wljgd68@163.com）