皮膚鱗癌的病因及治療研究進展

皮膚鱗癌的病因及治療研究進展

劉 梅 劉保國 劉志軍

鱗癌的發病不僅與人體膚色、年齡、免疫功能及基因突變等自身因素相關，還與過度日光照射、病毒感染、致癌物質等外界因素緊密相關。根據其發病部位及組織分化程度等可選擇手術切除、放射療法、光動力療法及基因療法等。本文就近年來關于鱗癌病因、發病機制及治療的研究做一簡要綜述。

鱗癌;發病機制;干預措施

皮膚鱗狀細胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC)是皮膚腫瘤中最常見的疾病之一，其發病率僅次于基底細胞癌。近年來，其發病率在全球范圍內呈現上升趨勢［1］。我國作為皮膚癌的次高發人群，皮膚鱗癌的發病率也逐年升高，其發病年齡還呈現了一定的年輕化趨勢，嚴重影響生活質量，給人們的心理帶來了沉重負擔［2］。皮膚癌病變部位較為淺表，易于接觸，而且治療手段多，如手術切除、放射療法、光動力療法、局部藥物物理腐蝕療法和基因療法等。臨床強調CSCC的治療應徹底，以免發生轉移。根據腫瘤的大小、組織分化程度、患者的年齡和身體狀態等選擇治療方法，其中以手術切除為佳，經典術式為Mohs外科切除術。然而由于手術治療易引起組織缺損且容易留下瘢痕，又因局部外用藥物及放射治療方法存在局限性，較易復發，因此臨床應用受限［3］。放化療適于不能手術或有遠處轉移者，此法雖可有效殺滅腫瘤細胞，但治療同時還會殺傷大量正常細胞，損害機體。隨著醫療水平的不斷發展和進步，越來越多的人投入到皮膚腫瘤的病因學及干預措施研究，以腫瘤的靶向治療為基礎發展起來的以RNA干擾為手段的基因治療方法為皮膚鱗癌的有效治療提供了新思路。本文就近年來關于CSCC病因、發病機制及干預措施的研究進展做一簡要綜述。

1 病因與發病機制

皮膚鱗癌的發病十分復雜，其發病是由個體體質易感性及外界環境不良因素綜合作用的結果，與外源性損傷關系較為密切［4］。大量證據表明CSCC與人體膚色、年齡、免疫功能、某些基因異常、過度日光照射、病毒感染、化學致癌物等因素有關［5，6］。這些因素互相協同，損害皮膚，引起皮膚炎癥、過度角化及色素沉著等，加速皮膚衰老，甚至造成皮膚癌。

1．1 自身因素膚色:相關研究表明:膚色與發生皮膚癌的概率呈反比關系。有學者通過調查和分析發現:化學物質不易經深色皮膚吸收，而白種人、黃種人對環境污染更加敏感。皮膚癌發病率以白種人最高，亞洲黃種人次之，黑種人低于黃種人［1］。皮膚對日光照射的反應強度也是一個危險因素，不易曬黑的皮膚患SCC的機率最高。

年齡:隨著年齡的增長，罹患皮膚鱗癌的機率也逐漸增長［7］，沈春明等［8］人通過研究老年人頭面部皮膚腫瘤，發現隨著年齡的增加，發病率也逐漸增高。國外研究顯示超過80%的皮膚腫瘤發生于60歲以上的老人［9］，年齡超過75歲，老年患者皮膚癌的發生率逐漸上升，這一現象可能與機體衰老，細胞自身修復能力降低有關。

自身免疫:皮膚腫瘤的發生可能與自身免疫功能下降有關［10］。研究顯示，自身免疫性疾病的治療及器官移植后常規應用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環磷酰胺等的患者，其發生皮膚癌變的機率較正常人群顯著增高［11］，且SCC多于基底細胞癌。此類患者病變皮膚的周圍常可發現日光角化的組織學改變，提示應用免疫抑制劑可加速日光角化發展為SCC的進程。

某些基因異常:正常人體內都含有原癌基因，其表達產物可促進細胞的增殖。但其在特定條件下可被激活成為癌基因，導致細胞異常增殖分化，從而誘發癌變。在對皮膚鱗癌患者進行細胞檢測時均發現了多種原癌基因表達異常現象，其中最顯著的有ras［12］和myc基因家族。檢測出ErbB2高表達的腫瘤細胞，其增殖能力較強，該基因的表達抑制了細胞的分化成熟和凋亡機制，使得腫瘤細胞的惡性程度較高［13］。人體內抑制正常細胞增殖的抑癌基因發生突變、缺失或失活時，會使細胞無節制的增殖，發展為惡性增長時即可誘發癌變。目前研究較多的有p53、p16、Rb、p21等，其中與皮膚鱗癌關系最為密切的是p53基因［14］。p53基因的正常表達對鱗癌細胞的增殖有顯著抑制作用。

1．2 外在環境因素過度日光照射:CSCC發病最主要的環境因素是日光紫外線，過度日光照射可引起皮膚炎癥，使組織代謝異常，降低機體免疫水平，導致細胞變異并發生癌變［15］。當皮膚接受過度紫外線照射時不僅會引起角質形成細胞產生繼發性DNA損傷，還能直接改變細胞DNA結構從而激活癌基因［16］，UVB的致癌性最強，其次是UVA，UVB可誘導原癌基因(如ras)的表達或抑癌基因(如p53)的突變，從而使細胞形態發生改變和分化，最終導致惡性腫瘤細胞產生，Brash等人的研究表明:90%以上的SCC中存在著p53基因突變，這也證實了過度的紫外線照射是引起皮膚癌的最主要因素［17］。

病毒感染:人乳頭瘤病毒(HPV)具有強嗜上皮性，可使被感染細胞過度增殖，直至惡性轉化。Leigh等［18］研究表明免疫抑制組SCC人乳頭瘤病毒陽性率為84．1%。迄今為止發現的100多種亞型的人乳頭瘤病毒中，5/16/18型的人乳頭瘤病毒DNA在皮膚癌組織中的檢出率較高，HPV－16型的基因產物E6、E7蛋白可與腫瘤抑制蛋白p53、PRb結合，使p53無法修復損傷的DNA，人乳頭瘤病毒感染可加重皮膚癌的惡性度。通過調查發現，部分SCC患者的病毒檢測中可檢測出人皰疹病毒8型OKF26基因亞型，陽性率為21．95%，推測人皰疹病毒在SCC的發生、發展中有一定的輔助致癌作用［19］。

某些化學致癌物質:當皮膚暴露于石油、瀝青、焦油及砷等化學物質中含有難揮發的蒽、菲、芘等大分子量和超分子量的多環芳烴化合物，以及含氧、氮、硫等元素的雜環化合物，這些物質具有一定的光敏感作用和刺激性，與人體接觸后可引起機體的急、慢性炎癥，還可通過激發某些原癌基因或誘導抑癌基因突變和失活誘發癌變。

2 干預措施

2．1 預防研究顯示，人在中老年時所產生的曬斑多由兒時不斷曝曬所積累而成，如果從小就注意采取足夠的防曬措施，皮膚癌的發生率將會減少70%。目前主要的防曬措施包括:使用防曬霜、遮陽傘、防曬衣等，其多數只對紫外線照射有一定的預防作用［20］。長期接觸放射線的工作人員應注意職業防護，減少輻射損傷。避免皮膚直接暴露于石油、瀝青、焦油及砷等化學致癌物質中也可有效降低皮膚癌變的發生率。此外，積極治療皮膚潰瘍、炎癥、燒傷、日光性角化癥等慢性病變，可減少原發性癌變。

2．2 藥物治療藥物局部治療主要方式有局部外涂、局部敷貼及局部注射，適用于部位表淺和范圍較小的病變。對于不能耐受手術或行不完全手術或放療的患者，藥物全身化療可作為輔助治療。其中幾種主要的藥物如下所示:①維A酸類藥物可通過抑制細胞增生、誘導細胞凋亡和分化等途徑抑制腫瘤的生長，有效降低皮膚癌變的發生率;②組蛋白去乙酰化酶抑制劑類藥物可干擾細胞周期，從基因水平阻斷癌細胞復制，并激活凋亡基因，從而抑制并殺滅腫瘤細胞;③順鉑是鉑的金屬絡合物，作用靶點為細胞的DNA，在DNA鏈間及鏈內交鏈發揮作用，進而形成順鉑－DNA復合物，擾亂細胞復制周期，從而達到殺傷腫瘤細胞的效果［21］。

2．3 放射治療當腫瘤發生于眼瞼、鼻、耳及頭皮等敏感部位時，局部用藥危害較大，手術治療可影響美觀，此時適宜選擇放射療法［22］。目前淺層X線、低兆伏電子束可依據腫瘤位置、深淺來調節電能，控制穿透深度，減少射線對骨和軟骨的照射，即使大面積照射也不會對深層正常皮膚組織或骨髓造成損傷，其治療效果較好。

2．4 手術治療病變較為局限時，采用手術治療可減少化學藥物對機體的全身不良反應［23］。皮膚鱗癌手術治療的基本原則是廣泛切除病灶，切除肉眼所見腫瘤邊緣外3～5 cm，深度超過腫瘤下界1 cm以上，術中送冰凍切片，明確術緣無殘留后更換手術器械，修復創面。雖然傳統手術治療能夠徹底切除腫瘤，但在切除腫瘤的同時，大量正常組織缺損、皮膚外觀嚴重改變，給患者增加了負面影響。新的Mohs微創手術既能保證腫瘤得到徹底清除，又使得皮膚外觀得以維持［24］。

2．5 光動力療法光動力療法(photodynamic therapy，PDT)是近年來應用的一種新型抗腫瘤模式。但其作用機制尚不完全明確，有資料顯示光動力療法是利用腫瘤細胞的高攝取光敏劑的特性，使用對應波長的激光對腫瘤細胞進行照射，利用光敏劑產生的單線態氧或其他活性氧物質，通過非細胞凋亡途徑或直接高效誘導細胞凋亡或導致腫瘤組織壞死從而殺死癌細胞。同時，PDT還可對腫瘤組織的血管內皮細胞造成損傷以及激活自身免疫系統［25］。對位于皮表的病變，可將光敏劑直接涂在病變部位以減少其對全身產生的光毒性反應。PDT治療所產生的毒副作用遠小于放化療對患者機體造成的損傷，其操作簡便，療效顯著，已逐漸成為公認的腫瘤有效防治手段［26］。

2．6 基因治療基因治療的本質是在細胞中導入具有一定功能的外源基因，以此來糾正細胞原有的基因缺陷。該技術是一種新的分子生物醫學研究領域。有動物試驗通過利用電穿孔法在皮膚鱗癌的小鼠模型中導入IL－12基因［27］，大部分小鼠都產生了腫瘤生長抑制現象，進一步研究發現IL－12通過引發免疫反應和抗血管生成抑制了腫瘤生長。Wong等［28］將粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子導入也得出了相同的結論。單純皰疹病毒胸苷激酶基因是常用的自殺基因，將該基因導入到頭頸部鱗狀細胞癌的癌細胞中后使得丙氧鳥苷轉化為細胞毒藥物，降低DNA聚合酶活性，使DNA無法合成，最終細胞死亡，產生明顯的腫瘤生長抑制作用。此外，在鱗癌細胞中導入p53、p16等抑癌基因也可有效抑制鱗癌細胞的增殖。體內的原癌基因在特定條件下激活成癌基因使正常細胞異常增殖分化，引發癌變。將反義基因如H－ras基因導入鱗癌細胞后，阻斷原癌基因的過度表達，使癌細胞的生長明顯受到抑制。由于腫瘤是多基因、多環節致病疾病，單一基因療法往往療效欠佳，多基因聯合治療抑癌作用較單基因治療顯著，因此成為目前的研究熱點。

3 結語

皮膚鱗癌的發生是多因素、多環節共同作用的結果，其確切的病因與發病機制仍是目前的研究熱點。目前尚無簡便、高效治療該病的方法，當前以手術切除為主，單純手術治療存在一定缺陷，依據腫瘤發生的部位、大小、組織分化程度、患者的年齡和身體狀態等因素選擇性聯合光動力療法及基因療法，制定較為個體化的治療方案可有效改善腫瘤的預后，提高患者的生存質量及延長生存期。雖然SCC的治療技術有了一定的發展，但日常診療中仍需提高警惕，在病變早期及時發現，早期干預，減少腫瘤給人們帶來的痛苦。

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(收稿:2015－12－27)

Update of the etiology and treatment of skin squamous cell carcinoma

LIUMei，LIUBaoguo，LIUZhijun．
AffiliatedHospitalofHebeiUniversityofEngineering，Handan056000，China Correspondingauthor:LIUBaoguo，E－mail:lbg66@163．com

The etiology of squamous cell carcinoma(SCC)includes internal factors(skin colour，age，immunity and gene mutation)and external environment(excessive sunlight，virus infection and chemical carcinogens)．The treatment includes excision，drug，radiotherapy，photodynamic therapy and gene therapy．The choice of treatmentwas made according to the lesion site and the differentiated degree．The etiology and treatment of SCC was reviewed in this article．

squamous cell carcinoma;pathogenesis;interventions

邯鄲市科學技術研究與發展計劃項目(編號:1523108076)

河北工程大學附屬醫院，河北邯鄲，056000

劉保國，E－mail:lbg66@163．com