艾滋病治療面臨的挑戰和進展

張文艷

130012 長春，吉林大學白求恩第一醫院艾滋病與病毒研究所

·述評·

艾滋病治療面臨的挑戰和進展

張文艷

130012 長春，吉林大學白求恩第一醫院艾滋病與病毒研究所

自1981年首個艾滋病病例被發現以來，因其流行與傳播的嚴峻形勢，已成為威脅人類的全球性戰略問題。1987年聯合國將艾滋病的預防與控制確定為全球衛生戰略目標；1996年，聯合國成立了艾滋病聯合規劃署，是至今其附屬的唯一與人類疾病相關的實體機構。目前全球艾滋病死亡人數達3 900萬人，僅2016年全球新增患病人數210萬，新增死亡人數110萬。在我國，根據中國疾病預防控制中心2016年數據統計，艾滋病在法定傳染病中死亡人數比例高達77.26%，是對人類危害最嚴重的疾病之一。

自2003年我國將艾滋病列入免費治療病種以后，艾滋病的治療取得了較大的成效，但艾滋病治療藥物在患者機體內產生的耐藥性[1]，艾滋病合并各種臟器疾病或機會性感染等因素導致的艾滋病患者致死難題，對于臨床治療來說仍然是巨大的挑戰，也亟需結合臨床需求,開展相關科學研究。

1 艾滋病臨床治療面臨的新挑戰

1.1HIV感染合并各種臟器疾病艾滋病感染合并肝臟疾病，是最常見的一種臨床表現，最主要的因素有抗病毒治療藥物引起的肝損傷，合并乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染導致的肝硬化或肝癌[2-6]。HIV感染合并腎臟疾病，如HIV相關腎病、急性腎衰竭及慢性腎病(CKD，chronic kidney disease)等[7]，也是HIV感染者的主要合并癥及病死原因之一。北美及歐洲HIV感染者合并CKD(僅定義為GFR<60 ml/min/1.73 m2)的比例為4.7%～9.7%。北京協和醫院李太生教授曾報道，中國HIV初治患者合并高血壓、糖代謝異常及CKD的比例分別為3.2%、3.0%和16.1%，其中HIV合并腎臟疾病占較大比重。HIV感染者貧血是HIV感染的臨床表現之一，尤其在未接受抗病毒治療患者中常見，也是診斷HIV機會性感染和腫瘤的線索。

1.2HIV感染者合并各種機會性感染和腫瘤HIV感染者合并HBV、 HCV、結核分支桿菌等感染均是艾滋病患者最常見的機會性感染，近年來，HIV感染者合并馬爾尼菲藍狀菌、非結核分支桿菌、弓形蟲腦病、病毒性腦膜炎、梅毒等機會性感染在臨床上也極為常見[8-12]。另外，HIV感染者合并卡波西肉瘤[13]、淋巴瘤等腫瘤更是為臨床治療提出了新的挑戰[14]。以HIV合并感染HCV為例，在全球3 700萬HIV感染者中合并慢性丙肝的人數約為230萬，占2.4%，然而我國HIV/AIDS接受抗病毒治療的患者中合并HCV的感染者高達21%，HIV合并HCV增加感染者出現肝硬化或肝癌的肝病晚期致死率高達90%[6, 15]，因此對HIV感染者定期篩查HCV至關重要。

對于艾滋病患者合并機會性感染，或合并腫瘤，或合并慢性疾病的治療，需要考慮所使用的藥物與抗HIV病毒之間的相互作用，如需要考慮藥物之間相互拮抗、相互協同、對彼此吸收的影響等安全性和有效性的問題。如隨著治療HCV的藥物DAA(Directly acting antiviral drugs)的逐漸普及與改良，臨床上應以新的治療策略應對HIV/HCV合并感染人群。

2 目前臨床新型治療藥物研究進展

2.1廣譜中和抗體的研發誘導機體產生HIV抗體對艾滋病患者的治療具有重要的意義。多年來，基于抗體中和HIV病毒的艾滋病疫苗研發發現，中和抗體及病毒呈現出“arm-race”式的軍備進化關系，不斷更迭的新型抗體應對的是不斷躲避抗體中和的進化中的HIV[16-18]。科學家寄希望于病毒包膜蛋白的6個不同結合區域的抗體研發，但是抗體及病毒的共同進化關系，仍然是該療法治療難題。

2.2基因編輯技術的免疫細胞療法CCR5是HIV病毒侵入靶細胞的關鍵趨化因子受體，移植了帶有CCR5突變基因的造血干細胞患者體現了抵抗HIV感染的能力，并且在臨床HIV患者體內輸入該突變型造血干細胞，HIV病毒載量降低。基于這些科研成果，我國科學家近期開發了多種基因編輯的細胞免疫療法，來自中國疾病預防控制中心、北京大學、解放軍307醫院、軍事醫學科學院和廣州軍區廣州總醫院的研究人員在人胎兒肝臟造血干/祖細胞中使CCR5基因發生突變，將其移植到小鼠體內后，證實這些細胞能夠阻斷HIV感染；我國科學家陳小平團隊也證實雙敲除CCR5及CXCR4雙受體的免疫細胞CD4+T細胞，也體現出了極好的抗病毒效果。所以該基因編輯免疫細胞療法在臨床上抗病毒治療效果是值得我們期待的。

2.3新型抗病毒藥物的研發近日，在巴黎舉行的第九屆國際艾滋病大會上，來自美國的制藥巨頭吉利德(Gilead)公布了BIC/FTC/TAF 三合一HIV復方單片的2個Ⅲ期臨床研究數據，顯示了非常高的HIV抑制率，并且未發生治療耐藥性；潛伏的病毒是治愈艾滋病的關鍵障礙，為了解決這一問題，研究人員正在探索重新啟動和破壞潛伏病毒，或者找到使其沉默的方式，Gladstone研究所的科學家團隊最近發現了名為JQ1的一種抗癌新藥，可以重新啟動潛伏的艾滋病毒；丙肝雞尾酒療法Epclusa(sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg)的新型療法已經被美國食品和藥物管理局(FDA)批準，允許該藥用于丙肝和艾滋病(HCV/HIV)共感染者。這些藥物的研發將為HIV治療提供更多的個體化治療方案。

盡管艾滋病的臨床治療仍然存在諸多挑戰，但在國家的高度重視和科研工作者的不斷努力下，終將實現控制艾滋病的最終目標。

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2017-04-12)

(本文編輯：陳培莉)

張文艷，Email：zhangwenyan@jlu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.05.001