肌鈣蛋白在非ACS急性心血管疾病中的應用

王仲坤，鄭 戈，張礫尹，羅 南*

(吉林大學第二醫院 1.心血管內科；2.肝膽胰外科，吉林 長春130041)

肌鈣蛋白在非ACS急性心血管疾病中的應用

王仲坤1，鄭 戈2，張礫尹1，羅 南1*

(吉林大學第二醫院 1.心血管內科；2.肝膽胰外科，吉林 長春130041)

肌鈣蛋白是心臟疾病的重要生物學標志物，它的臨床應用已經有幾十年的歷史。1999年的NACB指南中首次提出了對于懷疑急性冠狀動脈綜合征(Acute Coronary Syndrome,ACS)的病人應檢測肌鈣蛋白的濃度變化[1]。2000年開始，肌鈣蛋白已成為確診心肌梗死的血清標志物[2,3]。然而，除了ACS以外，多種急性心血管疾病都可以表現為肌鈣蛋白的升高；上述情況的升高并不是因為心肌細胞發生了不可逆性的壞死，而是通過多種機制導致了肌鈣蛋白的釋放；這些機制包括左室充盈壓增加導致的心室壁壓力增加，炎癥因子的損傷作用，大量的兒茶酚胺釋放，氧化應激以及心肌細胞的直接機械性損傷等。心臟的功能因上述這些機制受到損傷，因此，非ACS升高的肌鈣蛋白應該被理解成為一種代表心肌功能狀態的標志物；并且，它常常與心衰和死亡率的增加密切相關。我們對肌鈣蛋白在非ACS急性心血管疾病中的研究結果進行總結，并期望利用這些研究證據來指導上述情況中的醫學治療。

1 急性心力衰竭

心衰是一個復雜的臨床綜合征，僅應用腦鈉肽這一項標記物可能無法全面發映出疾病的特性；近年來越來越多的證據表明：肌鈣蛋白是繼腦鈉肽之后的另一個重要的心衰生物學標記物。在1997年，Missov E等首次報道了急性心衰患者外周血中肌鈣蛋白I的濃度升高[4]。Kociol RD等將后續的相關研究進行總結，闡述了急性心衰患者外周血中升高的肌鈣蛋白濃度與該病的嚴重程度明顯相關；并間接反映了左室心肌重量增加、左心室射血分數降低和舒張期功能障礙的程度[5]。2016年11月剛剛發表了1篇關于此問題的meta分析，這項分析共納入了77297名急性心力衰竭的患者，分析結果表明：與外周血中肌鈣蛋白濃度正常的患者相比，其濃度升高的心衰患者的1年內死亡率及再住院率均明顯增加(HR：2.3；95%CI 1.8-3.0)[6]。并且，Felker GM等的研究亦表明，上述這些結論也同樣適用于高敏肌鈣蛋白的臨床檢測；該研究通過院內與院外持續性監測患者的高敏肌鈣蛋白濃度發現：該濃度一直升高的患者較未升高的患者的臨床結局明顯變差，相反，肌鈣蛋白水平的下降率與不良臨床事件的發生率呈明顯的負相關[7]。由此可見，肌鈣蛋白的濃度變化對急性心衰患者的預后有著重要的指示意義。

然而，在臨床上，醫生最重要的事情是鑒別急性心衰患者升高的肌鈣蛋白是由于ACS導致的心衰綜合征還是非缺血性心衰的繼發改變。但在排除了ACS的前提下，醫生們應該對肌鈣蛋白的預后意義有更豐富的理解。目前，美國和歐洲的指南已經分別對急性心衰患者肌鈣蛋白的檢測做了IA類和IC類的推薦[8,9]。

2 心肌炎

心肌炎是心肌局灶性或彌漫性炎癥改變，它常常由細菌、病毒、螺旋體等感染性因素和過敏、變態反應、藥物等非感染性因素所引起。該病的臨床表現差異很大，輕者無自覺癥狀，重者可出現嚴重心律失常、心源性休克、心衰甚至猝死。該病診斷的金標準是心內膜活檢，因其為有創性的檢查，應用受限，目前該病的診斷主要依靠患者的臨床癥狀、心肌損傷標志物和心電圖等無創性檢查結果進行判定。

因為升高的肌鈣蛋白常常意味著心肌損傷；因此，在懷疑急性心肌炎時，檢測肌鈣蛋白是合理的。然而，因為心肌炎有時發病隱匿，患者常常在發病多天后才就診，此時低敏感性肌鈣蛋白檢測的診斷價值常常受限[10]，而應用高敏肌鈣蛋白可明顯提高診斷的精確性[11]；但高敏肌鈣蛋白的濃度也會隨著臨床癥狀的輕重而出現高低的變化，尤其在發病13天后就診的患者中，該濃度會明顯降低[11]。然而，Imazio M等的研究表明：心包炎和心包心肌炎患者中肌鈣蛋白的升高并不意味著較高的并發癥發生率[12]；也不意味著更差的臨床結局[13]，這種無關聯性可能與心肌炎患者的冠脈情況良好和心肌彌漫性損傷有關，也不能完全排除上述研究的統計學局限性[13]。

3 主動脈夾層

主動脈夾層常常難于診斷，而盡早確診對于及時開始治療和提高患者的生存率都至關重要。影像學檢查在該病的診斷中起到了非常重要的作用，而血清標志物D-二聚體則在排除性診斷中發揮了重要的作用[14]。除此以外，主動脈夾層的患者常常伴有肌鈣蛋白的升高；其升高的機制可能包括主動脈夾層導致的休克、急性主動脈瓣關閉不全伴左室容量負荷過重，主動脈夾層累及到冠狀動脈口而導致的急性心肌梗死等。

Vagnarelli F等的研究發現：應用常規肌鈣蛋白檢測技術，約16%的主動脈夾層患者會出現肌鈣蛋白升高；而應用高敏肌鈣蛋白檢測技術，54%的患者伴有肌鈣蛋白的升高[15]。在臨床工作中，如果將單純主動脈夾層導致的肌鈣蛋白升高誤認為心肌梗死可導致延誤診斷，并有應用抗血栓藥物從而加重病情的風險[15]。然而，在該病中，肌鈣蛋白的增加提示了不良的臨床預后。一項納入了496名患者的meta分析顯示：肌鈣蛋白升高的主動脈夾層患者的住院死亡風險較其正常的患者明顯增加(OR：2.6；95%CI 1.7-4.0)[16]。

4 心房纖顫與快速性室上性心律失常

房顫的患者常常伴有肌鈣蛋白的升高，但具體的機制尚需進一步的研究，可能與快速性心律失常導致的心肌耗氧量的供需不平衡有關；此外，房顫的患者也常常伴有可引起肌鈣蛋白增高的其它慢性心臟疾病。在RE-LY研究中(n=6 189)，研究者們首次提出了房顫患者肌鈣蛋白的升高與預后相關。在本次研究中，房顫患者中肌鈣蛋白I升高的比例為55%。在ARIS-TOTLE研究中(n=14 897)，房顫患者中高敏肌鈣蛋白T升高的比例為73%[17]。在上述兩項研究中，房顫患者肌鈣蛋白的升高均與更高的死亡率及栓塞發生率明顯相關，并且成為了獨立于其它生物學標志物和CHA2DS2-VASc評分以外的另一個危險因素；并且，另一項Rolda′nV等所進行的研究也得出了同樣的結論[18]。

其他的快速性室上性心律失常的患者也常常表現為肌鈣蛋白的增高，其肌鈣蛋白升高的陽性率大約為33%-37%[19,20]；肌鈣蛋白的升高與患者的最快心率明顯相關，并且預示著更高的心血管事件的發生風險[20]。

5 腦卒中

腦血管疾病與心血管疾病是現代社會嚴重威脅人類健康，引起死亡的主要疾病。兩種疾病常常互相影響，腦卒中后常常并發腦心綜合征[21]。

Kerr G等總結了過去的15項研究，包括2 901名腦卒中患者，18.1%的患者血清肌鈣蛋白濃度升高[22]。而應用高敏肌鈣蛋白檢測，可以使比例上升至60%[23]。Anders B等的另一項研究表明，在這些伴有肌鈣蛋白升高的腦卒中患者中，大多數(約60%)的患者的心臟情況趨于穩定[24]。因此，腦卒中患者中肌鈣蛋白升高并不一定意味著急性進行性的心肌損傷，而在某些情況下，與高齡或伴隨疾病有關(例如：心衰、慢性冠狀動脈疾病、腎功能不全等)[25]。大多數研究都顯示增加的肌鈣蛋白預示著不良的臨床預后，但肌鈣蛋白升高的動態改變似乎對于院內死亡率更有預測意義[26]。

腦卒中患者中急性肌鈣蛋白升高主要包括2種情況：1種是由于冠脈病變導致的急性心肌缺血(1型心肌缺血)；第2種則是繼發于腦卒中的急性心肌損傷。過量的兒茶酚胺釋放引起的急性心律失常可能是缺血性腦卒中患者急性非冠脈性心肌損傷的一個機制[27]。腦島是重要的心臟節律的中樞性調節區域，此區域常常因前循環的腦卒中所累及，有研究顯示右側島葉皮質的腦卒中與心肌肌鈣蛋白的增加明顯相關[28]。然而，除此以外，尚沒有研究發現心肌肌鈣蛋白的增加與腦梗死的其它定位及面積大小存在相關性[29]。此外，腦卒中引起大量的兒茶酚胺釋放，而過量的兒茶酚胺引起冠狀動脈的過強的反應性收縮導致了心肌缺血的發生(2型心肌缺血)，這種現象在冠狀動脈本身存在一定程度狹窄的腦卒中患者中發生率更高。因此，盡管肌鈣蛋白增加的幅度相同，但與年齡和性別相匹配的非ST-段抬高的ACS病人相比，約一半的腦卒中病人的冠脈造影結果是正常的[30]。

因此，在肌鈣蛋白增高的中風病人中，首先要確定肌鈣蛋白是否存在著動態改變；并針對上述情況認真尋找共存的ACS的臨床證據；其次，對于那些肌鈣蛋白升高但無動態變化的臨床患者來說，應尋找與之相關的伴隨疾病，并盡早地進行干預治療，從而使患者從中獲益。

6 肌鈣蛋白升高與非心臟的外科手術

進行大手術的病人在圍手術期發生心臟事件的風險亦較大。據評估，在歐盟各成員國的非心臟外科手術過程中，每年至少有167 000個患者出現心臟并發癥，其中19 000個心臟事件危及生命[31]。

7 非心臟外科手術前肌鈣蛋白已增加

一個仔細的術前風險評估對于要經歷外科手術的病人來說是十分必要的。目前的指南推薦風險評估主要應該以臨床評估為基礎[31]。而肌鈣蛋白的術前檢測恰好補充了臨床評估的不足。事實上，Weber M等人通過對979名非心臟手術的患者的臨床觀察發現，術前高敏肌鈣蛋白濃度增高的患者較該指標正常的患者院內死亡率明顯增高(6.9% vs.1.2%(P<0.001))；通過多變量回歸分析顯示，與修訂后的心臟風險指數相比，高敏肌鈣蛋白的升高是院內心臟事件的最強的風險預測因子[HR 2.6 (95% CI:1.3-5.3);P=0.01][32]。Nagele P等進行了另一項納入了608人的前瞻性隊列研究，結果顯示術前高敏肌鈣蛋白的升高與術后的心梗發生率及術后的長期死亡率明顯相關[33]。因此，對于術前肌鈣蛋白增高的患者進行詳細的檢查，以排除潛在的亞臨床的結構性心臟病，這一點十分必要。

8 術后心肌損傷—圍手術期肌鈣蛋白升高

Lopez-Jimenez F等在1990年的研究中報道：由于更高的敏感性和心臟的特異性，肌鈣蛋白已經成為了較肌酸激酶同工酶更優的指標來檢測外科手術后的心肌損傷[34]。因為，在外科手術中，心肌缺血在術中及術后的早期都很難被發現，缺血的癥狀常常被手術本身的癥狀及強效鎮痛藥所掩蓋。肌鈣蛋白在圍手術期升高的病理生理機制復雜。大多數圍手術期心肌損傷的病人并沒有冠脈病變；而術中低血壓、心動過速及發熱等情況造成心肌耗氧的供需不平衡導致的心肌缺血可能是圍手術期心肌損傷伴肌鈣蛋白升高最常見的原因[35-37]，但伴有冠脈狹窄的病人發生圍手術期心臟事件的風險則明顯增高。關于如何去管理圍手術期肌鈣蛋白升高但沒有臨床ACS病人的臨床證據是缺乏的；也沒有相關的隨機對照的治療研究。但對于這類病人，進行詳細的心臟檢查來尋找尚未被治療的臨床風險因子可能會明顯降低圍手術期不良心臟事件的發生率。

綜上所述，肌鈣蛋白升高在許多非ACS的急性心血管疾病中很常見。隨著相關研究的不斷深入，我們相信，肌鈣蛋白檢測在除了ACS以外的其它心血管疾病中會發揮著越來越重要的臨床作用。

[1]Panteghini M,Apple FS,Christenson RH,et al.Use of biochemical markers in acute coronary syndromes.IFCC Scientific Division,Committee on Standardization of Markers of Cardiac Damage.International Federation of Clinical Chemistry[J].Clinical chemistry and laboratory medicine,1999,37(6):687.

[2]Alpert JS,Thygesen K,Antman E,et al.Myocardial infarction redefined-a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction[J].Journal of the American College of Cardiology,2000,36(3):959.

[3]Thygesen K,Alpert JS,Jaffe AS,et al.Third universal definition of myocardial infarction[J].Journal of the American College of Cardiology,2012,60(16):1581.

[4]Missov E,Calzolari C,Pau B.Circulating cardiac troponin I in severe congestive heart failure[J].Circulation,1997,96(9):2953.

[5]Kociol RD,Pang PS,Gheorghiade M,et al.Troponin elevation in heart failure prevalence,mechanisms,and clinical implications[J].Journal of the American College of Cardiology,2010,56(14):1071.

[6]Yousufuddin M,Abdalrhim AD,Wang Z,et al.Cardiac troponin in patients hospitalized with acute decompensated heart failure:A systematic review and meta-analysis[J].Journal of hospital medicine,2016,11(6):446.

[7]Felker GM,Mentz RJ,Teerlink JR,et al.Serial high sensitivity cardiac troponin T measurement in acute heart failure:insights from the RELAX-AHF study[J].European journal of heart failure,2015,17(12):1262.

[8]Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].Journal of the American College of Cardiology,2013,62(16):e147.

[9]Ponikowski P,Voors AA,Anker SD,et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure:The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC).Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J].European journal of heart failure,2016,18(8):891.

[10]Lauer B,Niederau C,Kuhl U,et al.Cardiac troponin T in patients with clinically suspected myocarditis[J].Journal of the American College of Cardiology,1997,30(5):1354.

[11]Ukena C,Kindermann M,Mahfoud F,et al.Diagnostic and prognostic validity of different biomarkers in patients with suspected myocarditis[J].Clinical research in cardiology:official journal of the German Cardiac Society,2014,103(9):743.

[12]Imazio M,Brucato A,Barbieri A,et al.Good prognosis for pericarditis with and without myocardial involvement:results from a multicenter,prospective cohort study[J].Circulation,2013,128(1):42.

[13]Imazio M,Brucato A,Spodick DH,et al.Prognosis of myopericarditis as determined from previously published reports[J].Journal of cardiovascular medicine,2014,15(12):835.

[14]Suzuki T,Distante A,Eagle K.Biomarker-assisted diagnosis of acute aortic dissection:how far we have come and what to expect[J].Current opinion in cardiology,2010,25(6):541.

[15]Vagnarelli F,Corsini A,Bugani G,et al.Troponin T elevation in acute aortic syndromes:Frequency and impact on diagnostic delay and misdiagnosis[J].European heart journal Acute cardiovascular care,2016,5(7):61.

[16]Vrsalovic M.Prognostic effect of cardiac troponin elevation in acute aortic dissection:A meta-analysis[J].International journal of cardiology,2016,214:277.

[17]Hijazi Z,Oldgren J,Siegbahn A,et al.Biomarkers in atrial fibrillation:a clinical review[J].European heart journal,2013,34(20):1475.

[18]Roldan V,Marin F,Diaz J,et al.High sensitivity cardiac troponin T and interleukin-6 predict adverse cardiovascular events and mortality in anticoagulated patients with atrial fibrillation[J].Journal of thrombosis and haemostasis:JTH,2012,10(8):1500.

[19]Chow GV,Hirsch GA,Spragg DD,et al.Prognostic significance of cardiac troponin I levels in hospitalized patients presenting with supraventricular tachycardia[J].Medicine,2010,89(3):141.

[20]Ben Yedder N,Roux JF,Paredes FA.Troponin elevation in supraventricular tachycardia:primary dependence on heart rate[J].The Canadian journal of cardiology,2011,27(1):105.

[21]Prosser J,MacGregor L,Lees KR,et al.Predictors of early cardiac morbidity and mortality after ischemic stroke[J].Stroke,2007,38(8):2295.

[22]Kerr G,Ray G,Wu O,et al.Elevated troponin after stroke:a systematic review[J].Cerebrovascular diseases,2009,28(3):220.

[23]Scheitz JF,Mochmann HC,Erdur H,et al.Prognostic relevance of cardiac troponin T levels and their dynamic changes measured with a high-sensitivity assay in acute ischaemic stroke:analyses from the TRELAS cohort[J].International journal of cardiology,2014,177(3):886.

[24]Anders B,Alonso A,Artemis D,et al.What does elevated high-sensitive troponin I in stroke patients mean:concomitant acute myocardial infarction or a marker for high-risk patients?[J].Cerebrovascular diseases,2013,36(3):211.

[25]Faiz KW,Thommessen B,Einvik G,et al.Determinants of high sensitivity cardiac troponin T elevation in acute ischemic stroke[J].BMC neurology,2014,14:96.

[26]Sandhu R,Aronow WS,Rajdev A,et al.Relation of cardiac troponin I levels with in-hospital mortality in patients with ischemic stroke,intracerebral hemorrhage,and subarachnoid hemorrhage[J].The American journal of cardiology,2008,102(5):632.

[27]Jespersen CM,Fischer Hansen J.Myocardial stress in patients with acute cerebrovascular events[J].Cardiology,2008,110(2):123.

[28]Ay H,Koroshetz WJ,Benner T,et al.Neuroanatomic correlates of stroke-related myocardial injury[J].Neurology,2006,66(9):1325.

[29]Kral M,Sanak D,Veverka T,et al.Troponin T:Correlation with location and volume of acute brain infarction[J].International journal of cardiology,2015,181:127.

[30]Mochmann HC,Scheitz JF,Petzold GC,et al.Coronary Angiographic Findings in Acute Ischemic Stroke Patients With Elevated Cardiac Troponin:The Troponin Elevation in Acute Ischemic Stroke (TRELAS) Study[J].Circulation,2016,133(13):1264.

[31]Kristensen SD,Knuuti J,Saraste A,et al.2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery:cardiovascular assessment and management:The Joint Task Force on non-cardiac surgery:cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA)[J].European heart journal,2014,35(35):2383.

[32]Weber M,Luchner A,Seeberger M,et al.Incremental value of high-sensitive troponin T in addition to the revised cardiac index for peri-operative risk stratification in non-cardiac surgery[J].European heart journal,2013,34(11):853.

[33]Nagele P,Brown F,Gage BF,et al.High-sensitivity cardiac troponin T in prediction and diagnosis of myocardial infarction and long-term mortality after noncardiac surgery[J].American heart journal,2013,166(2):325.

[34]Lopez-Jimenez F,Goldman L,Sacks DB,et al.Prognostic value of cardiac troponin T after noncardiac surgery:6-month follow-up data[J].Journal of the American College of Cardiology,1997,29(6):1241.

[35]Alcock RF,Kouzios D,Naoum C,et al.Perioperative myocardial necrosis in patients at high cardiovascular risk undergoing elective non-cardiac surgery[J].Heart,2012,98(10):792.

[36]Modesti PA,Simonetti I,Olivo G.Perioperative myocardial infarction in non-cardiac surgery.Pathophysiology and clinical implications[J].Internal and emergency medicine,2006,1(3):177.

[37]van Waes JA,Grobben RB,Nathoe HM,et al.One-Year Mortality,Causes of Death,and Cardiac Interventions in Patients with Postoperative Myocardial Injury[J].Anesthesia and analgesia,2016,123(1):29.

*通訊作者

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