子宮內膜異位癥發病機制及診斷方法研究進展

葉 聰，李廣超，陳俊陽，成 雙，王晧瑩，胡宇博*

(1.吉林大學中日聯誼醫院 a婦產科;b麻醉科，吉林 長春130033；2.中國人民武裝警察部隊黃金第一支隊衛生隊)

子宮內膜異位癥發病機制及診斷方法研究進展

葉 聰1a，李廣超2，陳俊陽1b，成 雙1b，王晧瑩1a，胡宇博1b*

(1.吉林大學中日聯誼醫院 a婦產科;b麻醉科，吉林 長春130033；2.中國人民武裝警察部隊黃金第一支隊衛生隊)

子宮內膜異位癥(EMs)簡稱內異癥,是由于在子宮內膜以外的部位出現具有生長功能的子宮內膜組織，可形成包塊、結節，反復出血的同時伴有疼痛癥狀，甚至引起不育。Von Rokitansy于1860年在維也納首次提出這一病癥并命名，至今有150余年。隨著研究的深入，發現內異癥還會引起痛經、性交痛、盆腔慢性疼痛等臨床癥狀，為此現代臨床上有觀點稱EMs是一組癥候群。EMs是我國生育年齡女性的常見疾病，大約6%-10%的生育期女性[1-2]受影響，其中20%-50%出現不孕癥狀[3]。近年來EMs的發病率和檢出率呈不斷升高趨勢，初步統計EMs患病率約為女性人群總數的 2.4%-2.5%[4-6]。不同患者發病年齡基本穩定，不同城市內異癥患者異位部位的構成比不同[7]。下面對近年來關于引起EMs發病的相關研究和EMs的診斷進展進行綜述。

1 子宮內膜異位癥發病的相關因素

1.1 經血逆流種植

引起內異癥最為重要的一個學說是Sampson在1921提出過的經血逆流種植學說。但近年來的臨床調查數據表明有80%-90%女性出現經血逆流狀況，但是只有10%-15%的人發展成內異癥[8]。基于這一點，我國大部分的學者將研究重點放到了子宮內膜上，經研究發現子宮內膜細胞可以在異位處生長發育，進而出血，引起臨床癥狀。發病模式是子宮內膜細胞可以通過腹水、腹腔細胞、腹膜細胞外基質的3道防線，隨后發生黏附、侵襲及血管形成現象。黏附是異位內膜侵入盆腔腹膜或其他臟器表面的第1步，然后內膜細胞逐漸突破細胞外介質，血管的形成則是其種植后生長的必要條件[9]。這一理論被稱為“在位內膜決定理論”[10]。

1.2 血管的生成

血管的生成最重要的一個因素便是由單核細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞組成的血管生成因子(VEGF)，VEGF主要在內膜腺上皮細胞進行表達，具有促進內皮細胞分裂的功能，并影響血管的通透性。Gilaber-Estell.s等[11]通過對比內異癥患者與健康女性的子宮內膜和腹腔液發現，血管內皮生長因子mRNA的表達及相應的蛋白水平，內異癥患者都高于正常女性；腹腔液中血管內皮生長因子、尿激酶型纖溶酶原激活物以及MMP-3(基質金屬蛋白酶3)的水平，內異癥患者也高于正常女性。

在內異癥發病過程中，血管生成因子一直都被學者們所關注。存在于腹腔液中高濃度的血管內皮生長因子是血管形成的主要原因。局部血管生長因子的增加是子宮內膜得以成功地異位種植生長必不可少的前提條件，并且還會相應的導致毛細血管增生。通過大樣本的病例研究發現大量特征性新生血管出現在內異癥病灶的內部和周圍。另外子宮內膜可以成功的異位種植并存活還離不開一個重要的因素，即異位內膜與周圍新生組織之間血液的供應。這是內異癥發生的基本條件，也是病情發展的關鍵。

另外，在促進血管生成方面研究學者還發現雌激素也有作用。雌激素作用于雌激素受體，加速異位病灶中血管內皮細胞增殖，形成了更多的可以為異位病灶提供豐富營養物質的血管[12]，同時提高了異位的子宮內膜的生存能力，推進了EMs的發生和發展。

1.3 機體異常免疫反應

免疫機制在內異癥的種植、定位以及黏附及生長過程中起著十分重要的作用。臨床上有觀點認為當子宮內膜碎片隨月經期間的血液逆流入盆腔時,機體的免疫系統會識別這些碎片并刺激機體產生巨噬細胞對碎片進行吞噬和清除。與此同時釋放出IL-2、IL-6、IL-8、表皮生長因子等細胞因子，這些細胞因子還會從各個角度刺激T、B淋巴細胞，導致局部粘連，更促進了內異癥的發展。

1.4 內分泌的影響

石晶[13]對子宮內膜異位合并不孕患者的內分泌情況進行了研究分析，發現臨床中主要的發病原因是子宮內膜異位導致的睪酮(T)、雌二醇( E2) 、泌乳素(PRL)內分泌異常，臨床中對患者的內分泌情況進行研究分析能夠為治療提供參考。

1.5 生活習慣的影響

于玲等[14]收集了子宮內膜異位癥患者( 研究組) 和非子宮內膜異位癥患者(對照組)各346例的相關資料(年齡、月經狀況、個體因素、生殖活動等)，采用單因素和多因素非條件Logistic回歸進行分析。發現子宮內膜異位癥發病年齡高峰為25-50歲，內異癥發病與初潮年齡早、月經周期短、經期長、人工流產次數多有關，比較分析發現子宮內膜異位癥的危險因素為初潮年齡過早、月經周期較短、經期時間長、人工流產次數多；相應的孕次增多、產次增多使發生子宮內膜異位癥的危險性減少，是子宮內膜異位癥的保護因素。楊潤峰等[15]還對吸煙與子宮內膜異位癥的關系進行了統計研究，發現二者間沒有關系。

1.6 遺傳因素

研究發現EMs還具有表現為家族性的聚集傾向。Moen等通過[16]臨床研究發現如果一名女性的母親和姐妹患有內異癥，那么內異癥患病的風險幾率提高了7倍。有研究人員通過雙色熒光原位雜交實驗發現17號染色體具有更大的非整倍體的遺傳異質性[17]。

1.7 臨床上內異癥疼痛的研究

胡艷等[18]選取了2013年6月-2014年12月26例內異癥患者，該部分患者由于內異癥導致慢性盆腔疼痛并擬進行手術治療；同時選取33例無內異癥及慢性盆腔痛患者作為對照，該部分患者由于其他婦科疾病需要進行子宮切除。手術過程中取骶骨韌帶組織，檢測P物質mRNA和蛋白在2組韌帶中的相對表達水平。結果發現研究組中的P物質mRNA的相對表達量和蛋白的陽性面積百分比明顯高于對照組，初步認為子宮韌帶中的P物質表達增加可能是子宮內膜異位癥導致慢性盆腔痛的原因。

2 子宮內膜異位癥的診斷方法進展

EMs的診斷依據主要是通過就診者的臨床癥狀與體征及影像學、生化指標、腹腔鏡等。其中婦科常規檢查與詢問病史是主要依據。對于出現繼發性痛經進行性加重、慢性盆腔痛、不孕的育齡女性，盆腔檢查捫及與子宮相連的囊性包塊或盆腔內有觸痛結節，即可初步判定子宮內膜異位癥。隨著科技水平的不斷升高，以及對診斷無創性的要求，近年來出現了一系列的生化檢測指標及一些新的無創診斷方法，下面對內異癥的診斷進行綜述。

2.1 影像學診斷

影像學診斷對于內異癥最常用，分為陰道或腹部B超檢查。CT及MRI對盆腔內異癥亦有著一定意義。有學者研究發現MRI 用于檢測種植型內異癥的敏感性可達60%[19]。

2.2 生化指標的診斷

2.2.1 CA125、HE4 和CA199對內異癥的診斷 姚金翠等[20]研究發現病例組血清CA125、HE4 和CA199高于對照組，差異有統計學意義(F=34.567、20.806、37.611，P<0.05)；另外研究還發現，隨著EMs分期標準(r-AFS)升高，患者血清CA125、HE4 和CA199 明顯升高，差異同樣有統計學意義(F=43.506、47.097、52.118，P<0.05)。相對于健康女性，EMs 患者血清CA125、HE4 和CA199 明顯升高，不同r-AFS分期患者相關因子的表達也存在明顯差異；因此認為血清CA125、HE4 和CA199 對于EMs 診斷有一定的應用價值。

2.2.2 TNF-α、TNF-β、MMP-3診斷 有研究顯示[21]，相對于健康女性，內異癥患者血清及腹腔液中及濾泡液培養中的TNF-α比較高，為進一步探討其他影響因子并加以驗證，韓懿等[22]采用ELISA法分別檢測每組患者血清和腹腔液中TNF-α、TNF-β、MMP-3水平。結果發現病例組Ⅰ-Ⅱ期、Ⅲ-Ⅳ期腹腔液中TNF-α、TNF-β、MMP-3 明顯高于對照組，差異有統計學意義(t=2.243、t=2.104、t=2.23、t=2.304、t=2.144、t=2.345，P<0.05)；Ⅲ-Ⅳ期患者腹腔液各因子的表達高于Ⅰ-Ⅱ期患者。

2.2.3 血清中微小RNA分子 陳觀盛等[24]選取了因盆腔疼痛、盆腔包塊或不孕為主訴入院、有手術指征的女性患者為研究對象，并根據術中所見及術后病理診斷，將所有入組對象分為內異癥組及對照組，對兩組病例的miRNAs 進行篩查與驗證。采用TaqManmiRNA array 方法對血清樣本中的miRNA(共765 種)進行檢測。最終發現6種miRNA在內異癥組與非內異癥組表達有較大的差異，分別是表達上調的miR-542-3p 、miR-9、miR-199a、miR-122和表達下調的miR-145，miR-141。這6種miRNA準確性最高的是miR-145，有望成為臨床上診斷內異癥的標志物。

2.2.4 血清和腹腔液中的骨橋蛋白(OPN) OPN是一種分泌型糖基化磷蛋白,相對分子量約為44×103,是一種細胞外基質分子,約含有三百多個氨基酸殘基,在各種細胞中都可以表達。OPN可以促進細胞與細胞之間的黏附，還可以使細胞游走、改變細胞骨架，使細胞失去黏附功能。OPN在介導惡性腫瘤轉移、細胞信號傳導、免疫調節和炎癥反應中具有很重要的作用。研究顯示[25]內異癥患者病灶組織中的OPN表達高于正常人群，血清中OPN水平也較正常人有明顯提高。

秦海霞等[26]研究結果顯示EMs患者病灶組織中陽性表達率和血清中OPN水平均顯著高于對照組，(P<0.05)； Ⅲ-Ⅳ期EMs患者病灶組織中陽性表達率和血清中OPN水平顯著高于Ⅰ-Ⅱ期(P<0.05) 。另外研究還對手術前后內異癥患者OPN的表達情況進行了比較，結果顯示術后病灶組織中陽性表達率和血清中OPN水平顯著低于術前(P<0.05)。因此可以認為OPN與EMs有相應的關聯，OPN的表達與子EMs的發生發展關系密切，OPN可以作為EMs診斷和療效判定的生物標志物。

2.3 擺動宮頸后子宮動脈血流多普勒參數

黃祚等[27]選取了內異癥患者54例，健康組63例。經患者知情同意后在卵泡早期進行經腹彩超檢查，測定子宮動脈血流多普勒參數。該實驗最終確定內異癥的標準診斷方法采用腹腔鏡進行確診。結果發現擺動宮頸后兩組患者的 PSV、EDV、RI、PI 均有顯著差異。該實驗同樣對擺動宮頸前的動脈血流多普勒參數做了測定，發現兩組差異無統計學意義，相對于擺動宮頸后動脈血流多普勒參數，擺動宮頸前參數對于診斷內異癥無較高價值。尤其是擺動宮頸后的RI、PI對于內異癥有一定的意義，對早期囊腫型內異癥來說，意義更大。

2.4 應用腹腔鏡診斷

當以上方法均不能確診內異癥病灶時，可采用腹腔鏡進行檢查。腹腔鏡可視化和組織病理檢查是子宮內膜病變診斷的金標準。常見子宮內膜病灶在腹腔鏡下大小為5-10 mm，隨著病情演變病灶的大小和數量會發生變化。早期為紅色較小的病灶，到了晚期則呈現深褐色、黑色或藍色，進一步可發展為囊性病變，甚至導致盆腔粘連[28]。

3 總結

子宮內膜異位癥疼痛具有傷害性、炎癥性以及神經源性綜合的復雜性，但EMs導致疼痛的發生機制至今尚不清楚。現階段有關EMs發病的相關因素如月經初潮年齡、經量多、周期短等已被醫學界普遍認可，國內外部分學者進行的大規模的回顧性研究也顯示不孕、哺乳以及痛經等與內異癥的發病相關；如何全面了解子宮內膜異位癥發病的相關因素，并從“源頭”加以阻斷，從而達到防止或減少內異癥的發生，對與已發病的婦女如何進行徹底的治療，仍是婦產科學界亟待解決的問題。雖然現階段EMs的診斷方法逐步增多，但為患者選擇適合的診斷方法仍是非常必要的，確診EMs的“金標準”是腹腔鏡和(或)組織活檢病理檢查，對于診斷明確的EMs患者，應選擇個體化治療方案，根據患者全身情況、用藥史選擇藥物或手術治療，得以有效的控制疼痛，提高就診者的生活質量。

[1]Giudice LC,Kao LC.Endometriosos[J].Lancet,2004,364 (9447):1789.

[2]Treloar SA,Connor DT,Connor VM,et al.Genetic influences on endometriosis in an Australian twin sample[J].Fertil Steril,1999,71(4):701.

[3]Gao Xl,Outley J,Botteman M,et al.Economic burden of endometriosis[J].Fertil Steril,2006,86(6):1561.

[4]王 爽，張曉玲.Ang-2、VEGF在卵巢子宮內膜異位癥中表達及相關性研究[J]．實用婦產科雜志，2010，26(8)：594.

[5]宋 娟，馬洪達，尹利榮，等．Ang-2、Tie-2與ER-α在子宮內膜異位癥中的表達及意義[J]．天津醫藥，2009，37(9)：734.

[6]孫 梅，馬毓梅，李曉冬，等．VEGF、CD34、INS 在育齡婦女子宮內膜息肉的表達及意義[J]．中國婦幼保健，2007，26(30)：4773.

[7]萬江帆,吳維民,張茂鑫,等.5080例子宮內膜異位性疾病統計分析[J].廣西醫學,2015,(12):1763.

[8]呂艷文，王丹波.子宮內膜異位癥發病機制的研究進展[J].中國全科醫學，2006，9(22)：1845.

[9]Tan XJ，Lang JH，Liu DY，et al.Exp ression of vascular endothelial growth factor and thrombospondin21 mRNA in patients with endo2 metriosis[J].Fertil Steril，2002，27(1)：148.

[10]郎景和.子宮內膜異位癥研究的新里程[J].中華婦產科雜志，2005，40(1)：3.

[11]Gilabert-Estells J,Ramn LA,Espana F,et al.Expression of an-giogenic factors in endometriosis:relationship to fibrinolytic and metalloproteinase systems[J].Hum Reprod,2007,22(8):2120.

[12]Lessey BA,Young SL.Homeostasis imbalance in the endometrium ofwomen with implantation defects:the role of estrogen and proges-terone[J].Seminars in reproductive medicine,2014,32(5):365.

[13]石 晶,鄒子明,侯敬麗,等.子宮內膜異位癥合并不孕婦女內分泌臨床研究[J].大家健康(學術版),2016,09:208.

[14]于 玲,田永杰.子宮內膜異位癥發病相關因素的臨床研究[J].山東大學學報(醫學版),2013,02:79.

[15]楊潤峰,馬衣努爾·買提托合提,吳章穎,等.吸煙與子宮內膜異位癥發病風險的Meta分析[J].中國循證醫學雜志,2012,01:68.

[16]MoenMH,Magnus P.The familial risk of endometriosis[J].Acta ObstetGynecolScand,1993,72(7):560.

[17]呂艷文,王丹波.子宮內膜異位癥發病機制的研究進展[J].中國全科醫學,2006,9(22):1845.

[18]胡 艷,李 環,古漪玲,等.P物質在子宮內膜異位癥所致慢性盆腔疼痛患者子宮骶韌帶中的表達[J].中國微創外科雜志,2016,(04):355.

[19]戴 晴，王 亮.深部浸潤型子宮內膜異位癥的超聲診斷[J].中華醫學超聲雜志，2012，9(11)：937.

[20]姚金翠，劉巧玲.子宮內膜異位癥患者血清糖類抗原-125、人附睪分泌蛋白4、糖類抗原-199 表達情況及其臨床意義分析[J].中國婦幼保健雜志，2017,32(12)：2608.

[21]Gómez-Torres MJ，Acién P，Campos A，et al.Embryotoxicity ofperitoneal fluid in women with endometriosis.Its relation withcytokines and lymphocyte populations[J].Hum Reprod，2002，17(3)：777.

[22]韓 懿,鄭亮玉,黃 銳,等.TNF-α、TNF-β、MMP-3在子宮內膜異位癥中的表達及意義[J].現代預防醫學,2015,(19):3634.

[23]Zhao ZZ，Nyholt DR，LoolasS,et al.polymorphisms in the vascula endotbe lial growth factor geBe and the risk of familial endometriosi[J].Mol Hum Reprod,2008,14(5):531.

[24]陳觀盛,趙雅男,洪順家,等.血清微小RNA在子宮內膜異位癥中的表達譜及其診斷潛能[J].嶺南急診醫學雜志,2015,(01):44.

[25]張一清，鄭 偉.子宮內膜異位癥患者血清中骨橋蛋白表達的臨床意義[J].中國婦幼保健，2013，28:600.

[26]秦海霞.骨橋蛋白在子宮內膜異位癥患者血清和腹腔液中的表達及意義[D].蘇州大學,2008.

[27]黃 祚.擺動宮頸后子宮動脈多普勒參數在子宮內膜異位癥診斷中的價值[D].蘇州大學,2016.

[28]Mao AJ,Anastasi JK.Diagnosis and management of end role of the advanced practice nurse inPrimary care[J].J Am Acad Nurse Pract,2010,22 (2):109.

*通訊作者

1007-4287(2017)09-1474-04

2016-09-26)