阿爾茨海默病早期診斷的研究進展

丁昊鵬 楊文明

1) 安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230038 2)安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病中心，安徽 合肥 230031 3)新安醫學教育部重點實驗室，安徽 合肥 230012

·綜述·

阿爾茨海默病早期診斷的研究進展

丁昊鵬1)楊文明2，3)△

1) 安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230038 2)安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病中心，安徽 合肥 230031 3)新安醫學教育部重點實驗室，安徽 合肥 230012

阿爾茨海默病(AD)是一種多發于老年人的疾病，其發病率日漸增高，嚴重影響老年人的生活質量。AD在早期是可以進行治療與干預的，因此，AD的早發現、早診斷至關重要。AD的早期診斷已成為近年來醫學領域研究的熱點。本文就AD早期診斷相關的研究進展做一綜述，為AD早期診斷和治療提供參考和依據。

阿爾茨海默??；早期診斷；神經心理學；生物學標志物；神經成像

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種起病隱匿以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的神經系統變性病。隨著年齡的增加，AD的發病率會逐漸增加[1]，65歲以后的老年人患病率約為5%，而到85歲以后20%～50%患有AD。2011年美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學會聯合發布了最新的AD診斷指南(The National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association，NIA—AA)，其中最大亮點就是把AD視為一個連續的疾病過程，將AD分為三個階段，即臨床前期、臨床早期和癡呆期，并對應的發布了三個診斷標準，分別為臨床前AD(presymptomatic AD，PCAD)標準、AD所致輕度認知損害(mild cognitive impairment，MCI)標準、AD所致癡呆標準[2]。PCAD階段AD的生理病理變化就已經開始，針對MCI患者的研究發現MCI患者每年發展為AD的比例高達6%～25%[3]，MCI患者進展為AD的危險性是普通人群的10倍，針對臨床前期與臨床早期如能及時診斷并進一步治療干預，可有效阻止其病情發展，改善患者生活質量，為患者家庭及社會減輕巨大負擔。本文就AD早期診斷相關的研究進展做一綜述，為AD早期診斷和治療提供參考和依據。

1 神經心理學評估

AD所致的癡呆出現前的10 a內，患者可出現認知功能的下降或輕度的損害，及時發現認知功能的損害及評定損害的程度需要依靠神經心理學的相關量表來測定。

1．1簡明精神狀態量表簡明精神狀態量表 (MMSE) 是目前最流行、最常用的癡呆篩查量表之一[3]，它的優點是執行簡便，用時較短，適用于大樣本調查和臨床醫師對可疑癡呆患者的初步篩查。最近一研究顯示MMSE 對AD的診斷具有77%的敏感性和90%的特異性[5]，但Carnero-pardoa[6]指出MMSE缺乏標準化，且不適用于低學歷者；Kim等[7]認為，MMSE的診斷精度會受到人口統計變量的干擾，且其缺少對額葉執行功能障礙的相關評估，導致其診斷的價值下降；O’Bryant等[8]研究發現，MMSE對非癡呆的認知功能損害檢出敏感性僅為20%～60%，因此MMSE對AD的早期診斷不夠敏感。

1．2蒙特利爾認知評估量表相對于MMSE，蒙特利爾認知評估量表(MoCA)對AD的診斷具有更高的靈敏度和特異度，MoCA篩查MCI敏感性為97.66%，特異性為95.05%[9]，MOCA評定的認知領域較MMSE更為廣闊，包括了記憶力、語言功能、定向力、執行功能、注意力、抽象思維、計算和視結構功能，而且對于學歷過低的受測者可多加一分，某種程度上減少了受試者受教育程度對評估結果的影響，MOCA可以作為對輕度認知功能異常進行快速排查的評定工具，可用以篩查MMSE得分正常的患者，為AD的早期診斷、早期干預、改善預后提供科學依據[10]。

1．3改良長谷川癡呆量表改良長谷川癡呆量表(HDS-R)為老年認知障礙的初篩工具之一，其只有11項測試項目，但包含了記憶力、近記憶能力、常識、計算能力、定向力等五個方面，簡單易行，現在國內外使用的普遍程度和MMSE相當，且HDS-R評分與年齡及文化程度無關。Jeong等[11]研究發現，HDS-R比MMSE受人口結構因素的影響更小，規范的數據可能更有助于進一步提高AD診斷的準確性。Kim等[12]研究認為，HDS-R對AD早期的診斷正確率高于MMSE，更適合作為AD早期階段的篩查工具。

1．4畫鐘實驗畫鐘測驗(clock drawing test，CDT)近年來在臨床上也得到更多應用，CDT是一個測試視覺結構和視覺空間技能、符號和書寫性表示，聽覺語言記憶以及執行功能等的多元、多維測量試驗，而且具有廉價、準確性高、操作簡便、文化相關性小等優點，Esther等[13]比較CDT與MMSE，發現CDT更易于操作且耗時短，對認知功能損害的早期測查敏感性更高。同樣Paganini-Hill等[14]也認為CDT可以幫助預測老年人認知力下降和日后的殘疾，使用CDT識別高危人群有助于早期診斷和治療。

1．5 AD評定量表認知部分臨床上常用的量表還有AD評定量表認知部分(ADAS-cog)，該量表旨在評估AD特征性的認知和非認知癥狀的嚴重程度及治療中的變化，具有良好的信度與效度，適合在AD藥物臨床試驗或縱向研究中使用。但Schrag等[15]研究發現對于臨床試驗伴有早期癡呆的患者，ADAS-cog中3項的衰退可能是最小的臨床相關改變，李霞等[16]認為該量表對輕度認知功能損害的區分度一般，并不適用于早期診斷。

綜上所述，有些對AD所致癡呆階段敏感度和特異度很高的量表如MMSE、ADAS-cog，卻不適用于對早期AD的篩查，而MoCA和不易引起患者抵觸的HDS-R、CDT更適合運用于AD臨床前期與臨床早期階段的診斷。近年也有研究表明，聯合MMSE、延遲記憶(FOM)和詞語流暢性檢測(RVR)三種檢查可使區分AD組和正常對照組的準確率增加，并可顯著提高對AD早期診斷的特異性及敏感性[17]。所以臨床上還需要我們聯合使用多個適用于早期AD診斷的量表來綜合評估早期AD患者的認知功能。

2 生物標志物檢測

大量的證據證明在臨床診斷AD所致癡呆之前的數十年間AD的病理生理過程就已經開始，而能反映這一過程的生物學標志物在AD臨床前期或MCI進展為AD這一進程中基本沒有變化[18]，所以測定腦脊液或者血液中的生物學標志物可協助診斷早期AD，生物標記物將在AD的早期診斷、病情進展以及治療效果的評價中發揮重要作用。

2．1淀粉樣蛋白老年斑(senile plaque，SP)為AD的重要病理特征，而由β淀粉樣肽前體蛋白衍生而來的淀粉樣蛋白-β(Aβ)是構成SP的主要成分，Aβ是含有39～43個氨基酸的多肽，這其中90%為Aβ1-40，剩下的10%中大部分為Aβ1-42，Blennow等[19]研究發現，AD患者的腦脊液中Aβ1-42水平比正常人降低50%左右，Aβ1-42對AD診斷的靈敏度和特異度可高達86%和90%。但這并不能說明Aβ1-42可以完美的診斷早期AD，腦脊液Aβ42作為預示輕度認知功能障礙(MCI)患者中AD發生的指標會受到年齡、性別、觀察時間、aPoE4攜帶狀況等影響，目前的臨床研究也尚未證實Aβ出現異常的老年人一定就會發展為AD，而且腦脊液中Aβ降低還會見于其他神經變性疾病，用來鑒別AD和其他非AD型的癡呆時存在很大誤差，特異性較低[20]。所以，單一的依靠腦脊液Aβ水平在診斷早期AD方面不可行。

2．2 Tau蛋白神經細胞內的神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFTs)也是AD的特征性病變，Tau蛋白則是一種能促使微管裝配的微管相關蛋白，定位在神經軸索上的Tau蛋白異?；蜻^度磷酸化則是導致神經纖維纏結的重要原因。Buerger等[21]研究發現，AD患者CSF中的總tau濃度的平均水平是老年對照組的300%，特異性在65%～86%，敏感性在40%～86%，這一改變也出現在早期AD中。NFTs的主要成分為磷酸化Tau蛋白(P-Tau)，P-tau的升高相對于總Tau蛋白(T-Tau)對于AD的診斷更具有意義，AD臨床早期的患者腦脊液中的P-Tau水平升高與認知功能的下降有明顯相關，預示了AD的發生[22]。

2．3其他相關標志物除去研究最多的腦脊液中的Aβ及Tau蛋白，血液中的血小板也是Aβ淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP) 的主要來源，Borroni等[23]研究發現，AD早期患者血小板內的APP形成率遠遠低于健康對照組及其他類型癡呆對照組，且降低的幅度與AD的嚴重程度呈正相關。所以，掌握血小板內的APP形成率有助于提高早期AD診斷的特異性。張清德等[24]研究認為，AD的發病機制可能與血管粥樣硬化有類似之處，血脂的異常或許會通過對Aβ前體基因的作用，導致AD患者出現血脂異常和血管內皮功能障礙(內皮素-1增加和一氧化氮下降)，因此血脂和內皮功能的檢測也可以作AD的一個早期診斷的輔助指標。近年來國內外對AD相關神經絲蛋白(AD-associated neuronal thread protein，AD7c-NTP)的研究發現AD的早期進程中就可以檢查到患者尿中AD7c-NTP含量的增高[25]，這也為我們在AD早期診斷提供了新的依據與思路。

王軍等[26]認為，將腦脊液Aβ1-42、T-tall和P-tall三者聯合使用可以區分AD和正常對照，敏感性和特異性分別為97%和75%。這說明單獨的某一個標志物的診斷靈敏度低于多個標志物聯合診斷。雖然現階段的AD早期診斷的生物標志物的應用還缺乏統一的標準化與規范化，但隨著理論研究的不斷進展和檢查技術的更新，生物標志物在臨床中的應用前景非常廣闊。

3 基因檢測

目前對于AD遺傳基因的研究模式主要依靠年齡區分，發病<65歲的為早發家族性AD，發病年齡≥65歲的為晚發性AD。早發家族性AD臨床上大約只占5%，其發病肯定與APP基因、早老素-1基因、早老素-2基因突變有關，這些基因的突變會引起腦內Aβ生成增多，一旦檢測出這些基因產生突變，預期發生AD可能性為100%[27]，所以如被檢測者家族中有早發性AD患者，APP基因、早老素-1基因、早老素-2基因檢查就可以作為可靠的早期診斷AD的依據。

臨床上常見的晚發性AD發病機制尚不明確，但可以確定的是ApoEε4基因是其最重要的危險因素，其能減弱對Aβ的清除，加速Aβ在腦內的形成與沉積，并促進Tau異常磷酸化[28]。Katherine等[29]在一項對1 436名受試者的長達18 a的研究發現，檢測出ApoEε4基因的人群其認知力和記憶力下滑的風險遠高于其他人群。張婷等[30]研究表明，攜帶一個ApoEε4基因的人患有AD的風險是非攜帶者的3倍。單純的ApoE基因突變并不能解釋遲發性AD的生理病理機制，A2M基因，p53基因等也可能作為易感因素參與其中，但尚待進一步研究證實。

通過大樣本檢測的應用，更多與AD相關的基因會不斷被發現，這可以幫助我們更好的識別出不同的人群患有AD的風險程度，以便我們進行早期診斷與防治。

4 影像學檢查

結構磁共振成像可觀察到腦容積的變化，研究表明在AD的臨床前階段患者的海馬結構、內嗅覺皮質與杏仁核所在的內側顳葉區就可出現明顯的萎縮[31]，并且有研究發現[32]，AD所致MCI的患者如果其內側顳葉區出現萎縮，那么其惡化為AD癡呆的幾率遠遠高于內顳葉無萎縮的患者。所以說內側顳葉的萎縮是早期AD診斷的標志，并且其對預測MCI是否會發展成AD癡呆具有一定價值，而一病理進展過程可通過定量結構磁共振成像來進行觀測、評估。

4．1以PiB復合物為示蹤劑的正電子發射斷層掃描正電子發射斷層掃描(positrone mission computed tomogr-aphy，PET)在AD的早期診斷中具有廣闊的應用前景。淀粉樣蛋白PET可以顯像Aβ在大腦內的沉積狀況，Schoill[33]研究證明淀粉樣蛋白PET所觀測到的SP在大腦內的部位和累及程度與尸檢的病理檢查結果一致。淀粉樣蛋白示蹤劑有很多種，其中以PiB復合物(pittsburgh compound B，PiB)為示蹤劑來檢測Aβ時，特異性極高，在AD臨床早期甚至于臨床前期就可以識別出AD患者，而且PiB PET陽性的MCI人氣也更易轉化為AD癡呆。

4．2以FDG復合物為示蹤劑的正電子發射斷層掃描Frisoni[34]研究發現，AD患者局部腦葡萄糖代謝障礙出現在大腦結構萎縮之前，在患者認知功能障礙出現前，就可以出現局部腦葡萄糖代謝率的降低，其降低的程度和范圍也與AD癥狀的嚴重程度呈正相關。糖代謝類示蹤劑18FDG(18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose)可以通過PET反映腦能量代謝情況，從而了解神經元功能狀況，是很好的早期診斷AD的手段，而且FDG-PET對MCI患者的轉歸預測也有幫助，研究表明MCI患者的相應腦區糖代謝水平已經出現降低，但降低程度遠遠小于AD癡呆期患者。相對于PiB-PET，FDG-PET更適用于對疾病進展程度的檢測，FDG-PET辨識出MCI患者中可能繼續進展為AD癡呆期的高危人群的靈敏度和特異度分別可高達80%。

綜上所述，影像學檢查手段中最適宜AD早期診斷與轉歸預測的是PET，但其仍有檢查成本太高，具有放射性等限制因素存在；MRI作為一種常規測量手段，可以從形態學上對主要是功能學的PET起到補充作用，功能磁共振成像技術在AD的早期診斷中也具有一定的潛力，但還需更多研究進一步驗證。

5 小結

雖然近年來對于AD的早期診斷的研究取得了突破性的進展，但目前各種方式對AD的早期診斷都有其局限性，單憑借任何一種診斷方法對AD進行早期診斷都是不切實際的，結合多種方法聯合使用才能提高對AD早期診斷的準確性。現階段神經心理學量表仍是AD早期診斷的重要手段，除了神經心理學的評估，構建統一、敏感、特異的篩查和評估標準也是關鍵，可通過對影像學檢查、生物學標志物及神經電生理等方面的研究，尋找腦組織變化的客觀依據，為臨床上AD的早期診斷和早期干預提供科學可靠的依據。

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(收稿2017-06-28)

責任編輯：王喜梅

R742

A

1673-5110(2017)18-0110-04

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.18.036

安微省人才開發基金項目(編號：2003Z026)

△通信作者：楊文明(1964—)，男，博士后，主任醫師，博士生導師。研究方向：腦血管病、錐體外系疾病、老年期癡呆的臨床和實驗研究。Email：yangwm8810@126.com